Conceptos generales

Los términos fármaco, medicamento y droga se utilizan en forma indistinta, aun cuando hay diferencias de definición muy sutiles. Fármaco es cualquier sustancia capaz de producir un cambio biológico a través de una acción química; por lo tanto, el agua y el oxígeno son fármacos, en cambio una roca que cae sobre un ser vivo no es un fármaco, ya que, aun cuando produce una acción biológica, no media una acción química. Casi siempre esta acción química se logra mediante la interacción con una molécula específica en el sistema biológico, molécula que se denomina receptor: en 98% de las situaciones farmacológicas esta sustancia tiene que tomar contacto con otra sustancia del organismo para desencadenar una acción química; no podría hacerlo de otra manera sino a través de este receptor.

Si bien los términos medicamento, fármaco y droga son prácticamente sinónimos, la palabra droga tiene una connotación muy negativa en nuestro medio, porque en general se la utiliza para aquellas sustancias de uso recreativo; en cambio, los norteamericanos llaman droga a todo, sea cocaína, alcohol, nicotina o labetalol y se dedican a estudiar y describir todos sus efectos, sea benéficos o tóxicos. En este sentido el agua y el oxígeno pueden tener ambos tipos de efecto: cuando a un paciente deshidratado se le administra agua, que en ese caso se utiliza como una droga, que actúa por sí sola, ya que está dentro del excepcional 2% de sustancias que ejercen su efecto sin interactuar con ningún receptor químico. Lo mismo ocurre con el oxígeno: cuando un paciente hipóxico recibe oxígeno, que en este caso es un fármaco o droga, se mejora. Sin embargo, si el oxígeno se administra en concentraciones muy elevadas, mayores de 60%, se va a producir una fibrosis pulmonar y un daño oxidativo, es decir, un efecto tóxico; y si se administra un volumen excesivo de agua se va a producir, al menos, un edema pulmonar. Un martillo sirve para clavar un clavo o para matar una persona, todo depende de la fuerza con que se utilice y sobre qué o quién se utilice: lo mismo pasa con los fármacos.

Cualquier sustancia química se puede considerar como un fármaco. Los aditivos que contienen los alimentos y que actúan como preservantes también funcionan como fármacos, ya que producen una interacción química; lo mismo ocurre con los detergentes, pesticidas, los desechos industriales, etc. A diferencia de esto, en nuestro medio se considera droga a los fármacos psicoactivos o psicotrópicos, es decir, que modifican la conducta o el estado de ánimo y que pueden causar abuso o adicción. En este curso no se tratará en forma específica este tipo de sustancias, aun cuando las propiedades físico-químicas, farmacológicas, farmacodinámicas y farmacocinéticas son las mismas.

La capacidad de una sustancia de actuar como fármaco está dada por su naturaleza física, que a su vez está dada por su estado: sólido, líquido o gaseoso; por el tipo de macromolécula de que se trate: carbohidrato, lípido, proteína o componentes de ellos (por ejemplo, la heparina es una molécula grande de carbohidrato asociada a una pequeña proteína); y por su característica química: ácido o base débil, que hace que estas sustancias sean capaces de ionizarse, liberando o aceptando un hidrógeno, lo que es fundamental para el comportamiento del fármaco en el organismo. La acción del fármaco también depende del tamaño: no da lo mismo una molécula pequeña que una proteína de tamaño molecular gigantesco; la primera entra al organismo, en cambio la proteína rebota, porque las membranas biológicas del organismo tienen un efecto de barrera suficientemente poderoso para impedirlo.

El fármaco no sólo tiene que tener una naturaleza y tamaño que le permitan acceder al organismo, sino que también debe ser capaz de interactuar con su receptor, lo que puede ocurrir mediante la formación de enlaces hidrofóbicos, electrostáticos y covalentes. Cuando un fármaco interactúa con su receptor formando enlaces covalentes, éstos no se pueden romper nunca más, de modo que es una interacción definitiva. Las interacciones electrostáticas son fuerzas eléctricas que actúan entre el receptor y el fármaco y pueden ser muy poderosas, pero se pueden romper con facilidad, es decir, no son definitivas. Los enlaces hidrofóbicos son débiles y corresponden a la mayoría de las interacciones que establecen los medicamentos con sus receptores; la debilidad de la interacción está dada porque la unión es sólo probabilística, pero si el receptor es capaz de establecer esta interacción con fuerza, se dice que el receptor tiene mucha afinidad por el fármaco y no lo va a soltar con facilidad. Finalmente, la forma del fármaco también influye, ya que los receptores aceptan moléculas de una forma específica, que les “calza” perfectamente. En medicina hay muchos casos en que se necesita el isómero, porque éste es el que actúa; un ejemplo es el fármaco carvedilol, que tiene cuatro isómeros, cuatro formas distintas y solamente una o dos de ellas poseen el efecto, las otras dos se antagonizan entre sí y se anulan.

Farmacología

La farmacología es la ciencia que estudia los fármacos en todos sus aspectos: sus orígenes o de dónde provienen; su síntesis o preparación, sean de origen natural o no; sus propiedades físicas y químicas, mediante herramientas de la química orgánica, analítica y teórica; todas sus acciones, desde lo molecular hasta el organismo completo: fisiología, biología celular, biología molecular; su manera de situarse y moverse en el organismo, rama que se denomina farmacocinética; sus formas de administración; sus indicaciones terapéuticas; sus usos y acciones tóxicas. La farmacología clínica es la aplicación en el paciente de todos estos conocimientos: es el estudio de las aplicaciones benéficas de los agentes químicos para prevenir, diagnosticar o tratar enfermedades o procesos fisiológicos indeseados.

Existen varias etapas del conocimiento farmacológico. El comprimido que se administra a un paciente es el resultado final de la participación de numerosas personas en un largo período de investigación, que la mayoría de las veces es frustrante y muy costoso; por ejemplo, costó 500 millones de dólares poner a la lovastatina en el mercado. La primera de estas etapas es la observación del uso popular de un producto natural; en el caso de la lovastatina, se observó que un producto de los hongos podía producir modificaciones en los niveles de colesterol; después vienen las investigaciones clínicas sistemáticas del efecto terapéutico de un producto natural sobre una enfermedad particular; después se aísla y purifica el principio activo, en este caso, la lovastatina; luego se determina su estructura química y la relación entre ésta y su actividad; la lovastatina inhibe una enzima importante en la síntesis de colesterol; finalmente se sintetizan análogos sintéticos más eficaces como, en este caso, la simvastatina.

De lo expuesto de deduce que el desarrollo de nuevos medicamentos es muy costoso: primero se requiere el descubrimiento, aislamiento y purificación de principios activos; luego vienen los estudios preclínicos; luego, los estudios clínicos fase 1 a 3; finalmente se debe hacer la vigilancia post mercadeo en los pacientes que reciben la droga, para determinar las reacciones adversas, los patrones de uso y las eventuales nuevas indicaciones. En esta búsqueda sistemática de actividades y de compuestos se invierte y descarta gran cantidad de material y dinero, ya que de cada 300.000 compuestos químicos que entran a este proceso, sólo 2 a 3 llegan a convertirse en fármacos útiles. Esto no necesariamente justifica los excesivos costos de la industria farmacéutica, pero explica por qué es cada vez más difícil obtener fármacos nuevos que signifiquen un avance significativo en el tratamiento de las enfermedades comunes.

Los fármacos pueden tener un origen natural, sintético o semisintético. Los fármacos de origen natural pueden ser de fuente animal (veneno de serpiente, polvo de tiroides, etc.), vegetal (opio, belladona, coca, etc.) o mineral (bicarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, etc.). Los semisintéticos se obtienen al tomar un producto natural y hacerle leves modificaciones químicas para mejorarlo; el ejemplo más claro es el salicilato, que se extrae del sauce y es muy amargo. Hace cien años, Bayer acetiló el salicilato y produjo la Aspirina, que es amarga, pero se tolera.

Áreas de la farmacología

La farmacología se ocupa de varias áreas de estudio:

El estudio del fármaco en sí mismo: origen, síntesis, estructura química, propiedades físico-químicas, presentación farmacéutica, etc. Es la primera área de interés de la farmacología, su punto de partida.

El estudio de la interacción del fármaco con los organismos vivos: desde las acciones moleculares y celulares hasta el efecto en los organismos completos, es decir, lo que el fármaco le hace al organismo, que es el campo de la farmacodinamia, hasta el análisis de lo que el organismo le hace al fármaco, que constituye la farmacocinética.

Farmacología clínica: estudia las propiedades y efectos de los fármacos en individuos sanos y enfermos; para ello reúne los estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, de eficacia, de potencia, de reacciones adversas y de farmacovigilancia.

La farmacoterapéutica investiga el uso médico de los fármacos para tratar o prevenir enfermedades; para ello relaciona el mecanismo de acción, es decir, la farmacodinámica, con el evento fisiopatológico que se desea modificar; cuantifica los beneficios y riesgos del uso del fármaco; y establece las pautas de uso racional y los esquemas de dosificación de los medicamentos. En este aspecto, no se debe olvidar que no se debe tomar esto como una receta de cocina, porque existe gran variabilidad en la respuesta entre distintos individuos.

La toxicología es otra área importante: estudia los efectos nocivos de los fármacos, así como los mecanismos y circunstancias que favorecen su aparición.

La farmacoepidemiología estudia los efectos beneficiosos o perjudiciales de los fármacos en las poblaciones y responde preguntas muy interesantes, como por ejemplo, cómo el background genético de una población puede explicar por qué responden de una u otra manera. Un ejemplo de esto es el hecho de que los japoneses se embriagan con pequeñas cantidades de alcohol, al igual que las mujeres en general, debido a características farmacogenéticas que les hacen producir menor cantidad de enzima metabolizadora de etanol, si bien esta enzima se puede inducir, aumentando así la resistencia del individuo a los efectos del alcohol.

La farmacoeconomía es el área más difícil de manejar, porque a veces puede ir en contra de la opinión de los médicos y de los usuarios. Estudia el impacto del costo del medicamento en relación con el costo de la enfermedad, desde el punto de vista individual y social, lo que significa que también analiza el costo de desarrollar, elaborar y promover el medicamento.

En la Fig. 1 se resumen los aspectos que estudia la farmacocinética: procesos absortivos, cómo se distribuye, cómo se metaboliza, cómo se elimina, cómo se excreta, mientras que la farmacodinamia es la interacción entre el fármaco y el receptor.

Figura 1. Conceptos generales de farmacocinética y farmacodinamia. F = fármaco, R = receptor.

Principios generales de farmacocinética

El primer proceso en la acción de un fármaco sobre el organismo es la absorción, es decir, el paso de la sustancia a través de las membranas biológicas, que se hace por permeación, la que a su vez se puede efectuar por difusión, por transportadores o por endocitosis. Es importante recalcar que la farmacocinética no es un fenómeno estático, sino dinámico, de modo que todo se estudia en función del tiempo, no como una foto instantánea, sino en un período.

Los elementos fundamentales que gobiernan el paso de cualquier sustancia química a través de una membrana biológica por difusión son el tamaño molecular, la liposolubilidad y el estado de ionización de la molécula propiamente dicha. Sustancias de tamaño molecular muy grande no se absorben, por eso la insulina no se puede administrar por vía oral o nasal o sublingual, porque no se absorbe: si entra al tracto gastrointestinal, simplemente se digiere. En cuanto a la liposolubilidad, las membranas biológicas son membranas lipídicas, por lo tanto el fármaco debe disolverse en ese lípido, de lo contrario rebota. Lo mismo ocurre con el estado de ionización: si un fármaco tiene carga, independiente de si es positiva o negativa, tendrá un alto estado de hidratación, lo que equivale a decir que tendrá un tamaño molecular muy grande, que le impedirá atravesar la membrana, además de que será repelido por las fuerzas eléctricas de la membrana; sólo aquellas moléculas no ionizadas atraviesan por difusión las membranas biológicas.

Las moléculas que tienen bajo grado de liposolubilidad o tamaño molecular relativamente grande pueden entrar por medio de transportadores, que no son específicos para esos fármacos, sino que éstos se valen de transportadores fisiológicos para sustancias comunes que el organismo necesita. Finalmente, si la sustancia es demasiado grande ingresa por endocitosis, es decir, la célula utiliza su propio mecanismo digestivo para incorporar al fármaco.

Difusión e ionización

En la Fig. 2 se muestra la ecuación de Henderson-Hasselbach, que contiene los conceptos básicos de la permeación de los ácidos y bases débiles, que son capaces de disociarse en un medio acuoso, pero la disociación no es completa sino solamente parcial. Esa disociación parcial depende del pH del medio donde esté disuelto el ácido o la base débil, por lo tanto, el equilibrio que existe entre la capacidad de disociación del fármaco y el pH del medio es el que establece cuál va a predominar, si la forma ionizada o la forma no ionizada. Esto es importante, porque es la forma liposoluble la que es capaz de atravesar las membranas biológicas, por lo que si predomina la forma ionizada, la molécula queda atrapada y no atraviesa la membrana.

Figura 2. Ecuación de Henderson-Hasselbach.

Desde el punto de vista de la absorción, la forma ionizada no se absorbe; desde el punto de vista de eliminación en la orina es preferible la forma ionizada, porque no se reabsorbe y resulta más simple eliminarla; si se trata de una cavidad, por ejemplo una sinovia, para que un fármaco se acumule debe estar en forma ionizada, para que no atraviese de regreso hacia a la sangre desde donde llegó a la sinovia en forma no ionizada.

En medio ácido (pH bajo), donde la cantidad de iones hidrógeno es muy alta: predomina la forma no ionizada de un ácido débil, lo que favorece el paso a través de una membrana lipídica, porque ese ácido débil va a capturar todo el exceso de iones hidrógeno del medio; en el caso de las bases, predomina la forma ionizada de una base débil, por la misma razón, pero en esta forma la base no atraviesa membranas.

En un medio alcalino (pH alto) ocurre lo contrario: predomina la forma ionizada de un ácido débil y predomina la forma no ionizada de una base débil, lo que favorece el paso de ésta a través de una membrana lipídica. Por ejemplo, la Aspirina es un ácido débil; en el estómago, donde hay muchos hidrogeniones y pH bajo, predomina la forma no ionizada, mientras que en el intestino, donde el pH es alto, predomina la forma ionizada, por lo que la Aspirina normalmente se absorbe en el intestino.

En el intestino predomina la forma A- de la Aspirina y hay una pequeña cantidad de HA, por lo tanto la flecha hacia la izquierda en la ecuación es grande en el intestino y esta forma se va a absorber. Para mantener el equilibrio se deben unir otras dos H+ A-, para reemplazar la que se perdió. Como el intestino tiene una superficie tan grande, es tan largo, es suficiente el tránsito intestinal para lograr que se absorba de a poco esta fracción. En el estómago, aun cuando está la molécula liposoluble, no logra atravesar la mucosa debido a su grosor; además la superficie es pequeña y el tiempo de permanencia es escaso.

En la siguiente sesión se introducirán los conceptos básicos de farmacodinamia, que definen la interacción entre un fármaco y su receptor: qué es un fármaco agonista, qué es un fármaco antagonista, qué es un agonista parcial; también, los factores que influyen en la respuesta a los fármacos: tiempos de acción, duración de las interacciones y qué pasa cuando una interacción se prolonga mucho en el tiempo, es decir, la desensibilización. Finalmente, se verá por qué existe variación en la respuesta a los fármacos. Comprender esto es fundamental para empezar a hablar de administración segura de medicamentos.