Da�o hep�tico secundario a alimentaci�n parenteral

Moraga, Francisco

doi:10.5867/medwave.2008.06.503

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Medwave 2008 Jul;8(6):e503 doi: 10.5867/medwave.2008.06.503

Da�o hep�tico secundario a alimentaci�n parenteral

Liver damage from parenteral nutrition

Francisco Moraga

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Resumen

Este texto completo es la transcripci�n editada de la conferencia dictada y revisada en el curso Desaf�os y Oportunidades en Gastroenterolog�a y Nutrici�n organizado por las ramas de nutrici�n y gastroenterolog�a de la Sociedad Chilena de Pediatr�a. Este curso se llev� a cabo entre el 3 y 5 de mayo de 2007 y sus directores fueron la Dra. Sylvia Cruchet y el Dr. Francisco Moraga. Edici�n y publicaci�n en Medwave gracias al auspicio de Nestl� Nutrition.

Introducci�n

El da�o hep�tico secundario a alimentaci�n parenteral (AP) se considera como un fen�meno iatrog�nico, ya que ocurre como consecuencia de un acto m�dico cuyo objetivo primario es promover la salud del paciente, pero puede tener efectos adversos. La patogenia del da�o hep�tico secundario a alimentaci�n parenteral no se conoce completamente, pero se sabe que su origen es multifactorial y que existe superposici�n de eventos causales; por esto, no existen medidas de prevenci�n cien por ciento eficaces ni gu�as cl�nicas con base en evidencias tipo 1 sobre el tratamiento m�s indicado. Se ha relacionado con cinco factores potencialmente patog�nicos:

P�rdida del est�mulo gastrointestinal para la secreci�n biliar.
P�rdida del est�mulo gastrointestinal para la motilidad vesicular. En general la AP se usa en ni�os que est�n con su v�a intestinal no disponible o con disponibilidad reducida; la falta de est�mulo de la v�a natural de alimentaci�n hace que �sta pierda ciertas capacidades que son necesarias para el adecuado funcionamiento del tubo digestivo.
Anomal�as en la composici�n de las sales biliares, con aumento de la formaci�n intestinal de �cidos biliares secundarios.
Concomitancia de sepsis, con liberaci�n de endotoxinas hepatot�xicas. En los ni�os con AP la sepsis puede tener varios or�genes, entre ellas la enterocolitis necrotizante, que es una de las principales causas de intestino corto y de indicaci�n de AP, los dispositivos que se utilizan para administrar la AP y las v�as venosas.
Toxicidad de algunos elementos que constituyen la AP (1, 2).

Las enzimas pancre�ticas se encuentran elevadas en 40 a 70% de los ni�os que reciben AP, en alg�n momento del tratamiento (1, 2). Se reconocen tres patrones de hepatopat�a: la colestasia, que es el patr�n hepatot�xico m�s frecuente en los ni�os; la esteatosis, m�s frecuente en adultos y la disfunci�n de la v�a biliar y vesicular, com�n para ambos grupos. Esta clasificaci�n es operativo-conceptual, ya que se pueden sobreponer los hallazgos en un mismo ni�o (3, 4).

Colestasia

La colestasia se define, desde el punto de vista fisiol�gico, como la disminuci�n del flujo biliar; desde el punto de vista patol�gico, como la presencia de bilis en el hepatocito y los conductos; y en el aspecto cl�nico, como la acumulaci�n, en la sangre y tejidos extrahep�ticos, de sustancias que normalmente son excretadas en la bilis, como bilirrubina, �cidos biliares y colesterol (5).

La colestasia es un fen�meno histol�gico que se ve predominantemente en los ni�os; su incidencia es variable, entre 7,4% y 84%, dependiendo del criterio diagn�stico. La presencia de colestasia se deber�a definir a trav�s de la medici�n de las sales biliares, pero este examen no est� disponible en forma rutinaria, por lo que se utiliza el nivel de bilirrubina, que tambi�n es variable: algunos autores hablan de 1,5 mg/dl, otros, de 2,0 y otros, de 2,5 mg/dl; este �ltimo valor es el que se maneja en forma habitual. Debido a lo anterior, la incidencia descrita en la literatura tambi�n es variable. La primera descripci�n del fen�meno colest�sico relacionado con la AP data de 1971 (6). Posteriormente se ha visto que en la mayor�a de los casos es un fen�meno transitorio, que revierte al suspender la AP, pero en algunos casos puede llegar a fibrosis e insuficiencia hep�tica, siendo una de las causas de trasplante hep�tico. En la pr�ctica, el diagn�stico de colestasia se hace cuando existe aumento de transaminasas, bilirrubina y fosfatasas alcalinas.

Desde el punto de vista patol�gico, la colestasia se caracteriza por la presencia de tapones biliares pericentrales y/o periportales dentro del par�nquima hep�tico, de distribuci�n centrolobular y distintas formas evolutivas. En biopsias al quinto d�a de AP ya se encuentra esteatosis, hematopoiesis y eosinofilia, que progresa a colestasia prominente centrolobular sin inflamaci�n subjetiva ni esteatosis. Lo importante es que la acumulaci�n de grasa dentro del h�gado determina un proceso inflamatorio que deriva en fibrosis hep�tica, la cual implica un punto en que el fen�meno deja de ser reversible. Esta fibrosis rara vez aparece antes de tres meses, por eso se considera que la AP en ni�os no se debe prolongar m�s all� de ese lapso.

Esteatosis

La esteatosis es un fen�meno que se observa predominantemente en adultos; su incidencia es variable, pero se supone alta, ya que 70% de los pacientes presenta elevaci�n enzim�tica entre la primera y la cuarta semanas de AP y presentan remisi�n espont�nea, a pesar de seguir con este tratamiento; sin embargo, con AP prolongada, mayor de 2000 d�as/paciente, hasta 15% de los casos evolucionan hacia insuficiencia hep�tica. Se ha descrito que el fen�meno de da�o hepatot�xico en los ni�os es m�s precoz y grave, pero desde que se implement� la AP domiciliaria por per�odos prolongados se ha visto que la evoluci�n con da�o hep�tico secundario no es tan diferente entre ni�os y adultos. En la anatom�a patol�gica se observa esteatosis macrovesicular de inicio periportal, sin inflamaci�n, pero con elevaci�n de enzimas. La aparici�n de cambios inflamatorios y fibrosis se asocia a duraci�n prolongada de la AP.

Disfunci�n de v�a biliar y ves�cula

Se describe la presencia de colelitiasis y barro biliar en 2% de los ni�os y 42% de los adultos que reciben AP. La forma fundamental es la acumulaci�n de sarro biliar y cuando existen c�lculos, son de bilirrubinato de calcio. Tambi�n puede ocurrir la colecistitis acalculosa, que se ve en 4% a 19% de los casos. Debido a lo anterior, algunos cirujanos consideran que se debe extirpar la ves�cula biliar en el mismo acto cuando es probable que el paciente evolucione con intestino corto y siempre que las condiciones cl�nicas lo permitan, pero esta conducta es discutible (7, 8).

En la Fig. 1 se resumen los factores involucrados en las alteraciones secundarias a AP. Cuando se administra AP los nutrientes no llegan al intestino delgado en forma regular, es decir, en bolos, de modo que no se produce la estimulaci�n fisiol�gica del sistema enterohormonal y ocurre una situaci�n an�mala en el tubo digestivo; en cambio, hay muchos nutrientes en circulaci�n, con altas cargas plasm�ticas de glucosa, amino�cidos y l�pidos, en especial �cidos grasos. El aporte excesivo de calor�as en forma de carbohidratos o grasas, sumado al impedimento en la secreci�n de triglic�ridos por alteraci�n de la relaci�n insulina-glucag�n a nivel de la vena porta, que favorece la acumulaci�n de triglic�ridos y l�pidos a nivel intrahep�tico, conduce al fen�meno de esteatosis.

Por otra parte, en los ni�os existe una inmadurez del sistema bilio-excretor, lo que, junto al desbalance insulina-glucag�n, lleva a la acumulaci�n en el h�gado de elementos que se deber�an eliminar a trav�s del flujo biliar. Adem�s existe un patr�n aminoac�dico anormal, con disminuci�n de taurina, que es un amino�cido importante para la detoxificaci�n y conjugaci�n de algunas sales biliares; como resultado, se empiezan a acumular sales biliares t�xicas. Junto a lo anterior, la sobrecarga de l�pidos, el sobrecrecimiento bacteriano y la traslocaci�n bacteriana secundaria a la alteraci�n anat�mica y fisiol�gica del intestino, producen la colestasia. Finalmente, la contracci�n vesicular defectuosa, debido a la falta del est�mulo enteral mediado por la colecistoquinina, se suma a la alteraci�n en la secreci�n biliar para generar espesamiento biliar, fen�meno precursor de la formaci�n de c�lculos y barro biliar.

Figura 1. Da�o hep�tico y alimentaci�n parenteral.

Factores de riesgo para da�o hep�tico secundario a AP

La duraci�n prolongada de la alimentaci�n parenteral, la sepsis, la hipoalbuminemia al inicio de la AP y la prematurez, son condiciones que favorecen la aparici�n del da�o hep�tico secundario (9).

Duraci�n: se ha demostrado que a las dos primeras semanas de administraci�n, 35% de los ni�os presenta elevaci�n enzim�tica y �sta est� presente en 75% de los ni�os a los noventa d�as (10, 11). Las evidencias indican que la gravedad cl�nica e histol�gica se relaciona con la duraci�n del procedimiento.

Sepsis: los principales involucrados son los g�rmenes gramnegativos, cuyo lipopolisac�rido estimula, a nivel hep�tico, a los macr�fagos y c�lulas de K�pfer, induciendo la producci�n de sustancias pro-inflamatorias como interleuquina 1 beta (IL-1 beta), IL-6 y factor de necrosis tumoral, que alteran la expresi�n gen�tica de los factores responsables del fen�meno excretor a nivel del canal�culo y la membrana basolateral (12).

Hipoalbuminemia: se sabe que su presencia al inicio de la AP se asocia a mayor riesgo de colestasia, pero no est� claro si se debe a la gravedad de la enfermedad que justifica el inicio de la AP o es un factor causal de da�o hep�tico (13).

Prematurez y bajo peso al nacer: casi 50% de los neonatos de menos de 1.000 g que reciben AP desarrollan colestasia, lo que ocurre en s�lo 7% de los que pesan m�s de 1.500 g. La diferencia tambi�n es notable seg�n la edad gestacional: bajo 32 semanas, 13,7% tiene o desarrolla colestasia, la que se presenta en s�lo 1,4% de los ni�os de m�s de 36 semanas. La inmadurez del sistema hepatobiliar, la menor reutilizaci�n y s�ntesis de sales biliares, la reducci�n de la circulaci�n enterohep�tica producto de la condici�n que gener� la AP, la menor capacidad de conjugaci�n de esta v�a biliar inmadura y la menor disponibilidad del sistema glutati�n-dependiente son los factores que explican esta asociaci�n (14, 15).

Mecanismos de da�o propuestos

Dado que no se sabe bien cu�l es la causa b�sica y la fisiopatolog�a de este da�o, los mecanismos propuestos son m�ltiples: sobrecarga cal�rica; componentes de la AP; ayuno enteral; sepsis; deficiencias nutricionales de taurina, colina y carnitina; toxicidad por constituyentes de la AP; fitoesteroles, manganeso; factores hormonales, como aumento de la relaci�n portal insulina/glucag�n, enterohormonas, estasia biliar; estr�s oxidativo y alteraci�n de la composici�n biliar. Lo m�s probable es que no exista una sola causa, sino que m�ltiples factores est�n involucrados en el resultado final (16, 17, 18).

La sobrecarga cal�rica favorecer�a el da�o hep�tico, especialmente si proviene de carbohidratos o por aumento de la cantidad de l�pidos que supere la capacidad de clearence biliar; esto es dosis dependiente, es decir, a medida que aumenta la sobrecarga cal�rica, la toxicidad aumenta. Probablemente lo que m�s se ha relacionado con esto es la alteraci�n insulina-glucag�n a nivel de la vena porta, y en algunas oportunidades se ha usado glucag�n como un factor que contribuye a tratar el da�o hep�tico establecido, con buena respuesta, pero s�lo hay comunicaciones de casos y series de casos, por lo que a�n no se puede hacer una recomendaci�n formal al respecto (19, 20, 21).

En cuanto a los componentes individuales de la alimentaci�n parenteral, existen varias teor�as que involucran a los amino�cidos, los l�pidos y otros constituyentes de la alimentaci�n, pero sin resultados concluyentes.

El exceso de prote�nas es uno de los factores que m�s se ha estudiado y se sabe que la sobrecarga proteica induce esteatosis a trav�s de la liberaci�n de insulina y otros mecanismos (22). Se ha descrito un fen�meno relacionado con la exposici�n a la luz de las prote�nas contenidas en la bolsa de AP, como ocurre en los reci�n nacidos en fototerapia o en cunas radiantes; con las bolsas m�s modernas, fabricadas con tecnolog�a trilaminar, esto es menos importante. Asimismo, existen estudios que demuestran que cuando la bolsa de AP queda a una temperatura mayor que la que corresponde a un ambiente t�rmico neutral, se producen alteraciones de los is�meros de ciertos componentes, lo que contribuye al da�o hep�tico.

El alto porcentaje de calor�as provenientes de grasas e hidratos de carbono ser�a un factor de riesgo para da�o hep�tico (23), al igual que cierta composici�n y perfil aminoac�dico (24). En la actualidad los amino�cidos pedi�tricos contienen ciste�na como precursor de los amino�cidos necesarios para labores de deconjugaci�n a nivel hep�tico y biliar, por lo que ha disminuido el uso de metionina, que es un precursor de taurina y ciste�na, amino�cidos involucrados en la amidaci�n v�a glicina de los �cidos biliares t�xicos, especialmente del litoc�lico, que es hepatot�xico.

Los fitoesteroles tienen algunas ventajas cuando se usan por v�a enteral, pero el contenido en ciertas preparaciones o formulaciones parenterales tambi�n se ha relacionado con alg�n grado de da�o hep�tico (25).

El manganeso y el cobre son responsables de da�o secundario, es decir, cuando ya est� establecida la esteatosis y el da�o hepatot�xico, ya que estos elementos, que se eliminan por la v�a biliar, se acumulan en valores incluso mayores que los que se observan en la enfermedad de Wilson; pero esto es m�s bien un fen�meno secundario, que probablemente contribuye al da�o posterior (26, 27).

El ayuno enteral provoca da�o, o contribuye a provocarlo, a trav�s de muchos mecanismos (28). En la medida en que no existe est�mulo enteral, la pared celular intestinal se va atrofiando, se genera hipoplasia vellositaria y la ateraci�n progresa hasta llegar a las capas m�s basales, con el consiguiente da�o de las tight-junctions y permeaci�n de las bacterias que crecen en el tubo digestivo. Como consecuencia de esta atrofia disminuye la inmunidad local, lo que favorece el sobrecrecimiento bacteriano y permite la traslocaci�n y paso de toxinas.

La sepsis asociada a alimentaci�n parenteral es sumatoria, es decir, el da�o que podr�a producir el fen�meno s�ptico y la alimentaci�n parenteral por separado se suman, de modo que la sepsis en pacientes que est�n recibiendo alimentaci�n parenteral es m�s perjudicial para el h�gado que la sepsis como evento aislado (29, 30).

En cuanto al d�ficit de taurina, colina y carnitina, la literatura no es concluyente, porque hay muchos estudios en animales, pero pocos estudios cl�nicos y ning�n estudio controlado; la mayor�a son series o estudios de asociaci�n, pero no de causa-efecto. La taurina es un amino�cido esencial, que en los lactantes protege contra el da�o hep�tico mediante la conjugaci�n de algunas sales biliares; es indetectable en neonatos fallecidos por colestasia, pero cuando se ha usado en f�rmulas no se ha obtenido la respuesta esperada, de modo que su administraci�n en la f�rmula parenteral no parece ser la soluci�n (31, 32, 33). El d�ficit de colina, que tambi�n es un derivado de metionina, se asocia a disminuci�n de la s�ntesis de lipoprote�nas de muy baja densidad (VLDL) y aumento de la concentraci�n de triglic�ridos en el h�gado, pero todav�a no hay elementos para tomar una decisi�n definitiva sobre su rol beneficioso como elemento terap�utico (34). Con la carnitina, glutamina, vitamina E y selenio ocurre lo mismo: se sabe que la glutamina participa como nutriente en el cuerpo del enterocito, la carnitina, en su relaci�n con el metabolismo de los �cidos grasos y la vitamina E y el selenio como antioxidantes, pero tampoco hay elementos comprobatorios decisivos de su utilidad en el tratamiento (35).

El estr�s oxidativo est� presente en muchos tipos de enfermedades, ya que es parte del fen�meno inflamatorio, por lo tanto est� presente en la colestasia y la esteatosis, que tienen una base o son consecuencia de la inflamaci�n. El �cido tiobarbit�rico, que se utiliza para evaluar el estr�s oxidativo, reacciona con muchos elementos que tienen que ver con el fen�meno inflamatorio, los cuales se encuentran elevados en la orina cuando hay alteraci�n de las enzimas pancre�ticas, reflejando la presencia de un fen�meno oxidativo (36). La homociste�na, como precursor del glutati�n, que es un gran detoxificador del organismo, podr�a ayudar, pero tampoco hay evidencia concluyente.

La estasia biliar es consecuencia de la falta del est�mulo enteral, al igual que la disminuci�n de las enterohormonas. Se sabe que la colecistoquinina es importante por su funci�n en ves�cula y flujo biliar, y que la falta de este est�mulo facilita el desarrollo de barro biliar, c�lculos y aton�a; otras sustancias, como enteroglucag�n, gastrina, motilina, secretina y p�ptido intestinal vasoactivo tambi�n se afectan (37).

La composici�n biliar alterada, secundaria a la estasia, se traduce en aumento del pH (alcalino) y de la concentraci�n biliar, lo que favorece litog�nesis y la acumulaci�n de calcio; adem�s aumenta el �cido litoc�lico, hepatot�xico, que se correlaciona con aumento de las enzimas hep�ticas. Este fen�meno, m�s que inicial, se ha asumido como continuador del da�o (38).

Prevenci�n del da�o hep�tico asociado a AP

La evidencia actual sugiere que son �tiles las siguientes medidas: minimizar la duraci�n de la AP cuanto sea posible y ciclarla tan pronto sea fisiol�gicamente tolerable; prevenir, detectar precozmente y tratar adecuadamente la sepsis, principalmente a trav�s de vigilancia del cat�ter venoso central; e iniciar la alimentaci�n enteral tan pronto sea prudente.

Ciclar la AP significa dejar horas del d�a sin esta administraci�n masiva de nutrientes al torrente sangu�neo, especialmente en lo que se refiere a la carga cal�rica derivada de carbohidratos, permitiendo que se normalice la relaci�n insulina-glucag�n a nivel de la vena porta y que el h�gado pueda empezar a funcionar en forma m�s fisiol�gica. Es importante ciclarla el mayor tiempo posible, porque muchas veces el gran impedimento es que no hay una v�a enteral suficiente, de modo que los per�odos de ayuno que se pueden mantener son breves y por lo tanto, el per�odo de ciclado es muy escaso.

Se debe iniciar la alimentaci�n enteral tan pronto sea posible utilizando cantidades tr�ficas para el intestino, es decir, que aporten entre 5 y 15% de las calor�as totales por v�a enteral, de manera que no represente un volumen importante en t�rminos de aporte, pero que sea significativo para efectos del trofismo y la mantenci�n del sistema enteral. Esto se debe correlacionar con el d�bito de la colostom�a o el volumen de p�rdida de deposiciones, para aumentar el aporte tan pronto la v�a enteral sea tolerada.

Es importante prevenir y detectar precozmente la sepsis, cuya causa m�s importante es la infecci�n del cat�ter venoso central, de modo que es muy importante su vigilancia. Se debe usar un cat�ter de larga vida y buen material, tipo Hickman o Broviac, de uso exclusivo y excluyente para alimentaci�n parenteral, idealmente de un solo lumen, usando otras v�as si es necesario administrar f�rmacos. Esto es importante no s�lo para evitar la sepsis, sino tambi�n para evitar el da�o vascular.

Recomendaciones que se pueden implementar, pero no tienen un sustento seguro, son la protecci�n contra la luz, la protecci�n contra el calor, la administraci�n de taurina, glutamina o colecistoquinina y la colecistectom�a profil�ctica.

Tratamiento de la disfunci�n hepatobiliar por AP

Entre las medidas disponibles para tratar la disfunci�n hepatobiliar por AP est�n las siguientes:

El �cido ursodeoxic�lico: la Food and Drugs Administration (FDA) ha aprobado su uso en otros tipos de colestasia y en cirrosis biliar primaria y, aunque todav�a no se ha aprobado su uso en el da�o hep�tico secundario a AP, la gran cantidad de evidencia acumulada hace que su administraci�n sea recomendable, tanto en reci�n nacidos como en ni�os m�s grandes, con fines profil�cticos y terap�uticos, en dosis de 30 mg/kg.
Los antibi�ticos en forma intermitente permitir�an conseguir la detoxificaci�n intestinal, aunque esto es discutible; metronidazol y gentamicina son los m�s usados.
La lecitina, como fuente de colina.
La colecistoquinina endovenosa.
La irrigaci�n biliar, como medida de salvataje.
Los moduladores de la respuesta inflamatoria constituyen la mayor novedad. Se ha estudiado el uso de adiponectina, IL-10 y del anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral infliximab, que se utiliza en las enfermedades inflamatorias intestinales. Esto a�n est� en fase de evaluaci�n, pero hay comunicaciones interesantes.

El �cido ursodeoxic�lico o �cido dihidroxi (3a, 7b-dihidroxi-5b-col�nico) tiene al menos cuatro funciones que protegen del da�o hep�tico colest�sico: protege al colangiocito da�ado por el efecto t�xico de los �cidos biliares; estimula la secreci�n biliar afectada; estimula la detoxificaci�n de los �cidos biliares hidrof�bicos, especialmente el litoc�lico; e inhibici�n de la apoptosis de los hepatocitos, fen�meno pre-mortem de esta c�lula y que precede a la fibrosis (39) (Fig. 2).

Figura 2. Acciones del �cido ursodeoxic�lico (39).

El uso de drogas antiinflamatorias es lo m�s novedoso en el tratamiento. Se administran aquellas interleuquinas que controlan, regulan, suprimen o modulan el proceso inflamatorio, o se utilizan aquellos medicamentos o mol�culas que atacan al efector final, que ser�a el factor de necrosis tumoral alfa. Tambi�n se ha utilizado adiponectina. En la primera comunicaci�n, realizada en el a�o 2000, se describi� el caso de un paciente adulto al que se administr� infliximab para el manejo de una colestasia irreversible frente a todas las otras medidas y tuvo excelente respuesta terap�utica (40). Sin embargo,
tambi�n existen reportes contradictorios.

La colestasia da�a al h�gado y se ha demostrado que la presencia de bilirrubina directa sobre 2,5 mg/dl disminuye la sobrevida del paciente; por lo tanto, cuando un ni�o supera el cuadro cr�tico que motiv� la indicaci�n de AP por tiempo prolongado, sea una enterocolitis necrotizante, un v�lvulo u otro proceso m�rbido, se debe hacer todo lo posible para evitar que se produzca un desenlace fatal por esta causa iatrog�nica.

Un caso cl�nico que ilustra el tema es el de A.M.Q., hijo de madre analfabeta, portador de asociaci�n de Vater: monorreno, con malformaciones de la v�a urinaria, malformaciones vertebrales e intestino ultra corto, de 10 cent�metros; adem�s tiene una vesicostom�a, por lo tanto tiene que orinar a trav�s de un ostoma y presenta una serie de problemas ortop�dicos Est� con AP domiciliaria nocturna, durante el d�a hace una vida pr�cticamente normal y est� estable, en espera de un trasplante o de lograr abandonar el uso de AP.

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