El crédito por el desarrollo de la terapia fotodinámica (TFD) recae sobre Joan Miller y sobre Eva Gragoudas, de Harvard, quienes establecieron que por medio de la TFD con verteporfina es posible eliminar la membrana coroidea neovascular (CNV), con un daño mínimo a los fotorreceptores. Fue Miller quien estableció la información básica referente a dosis, velocidad de infusión y ajuste de la energía del láser.

La verteporfina o Vysudine® la comercializa CIBA Vision en los Estados Unidos, y también en Chile, aunque la fabrica la empresa canadiense QLT. Si visitan la página web de QLT, encontrarán que se trata de sólo una de sus líneas en desarrollo. Hay numerosas líneas de trabajo, especialmente en tumores, ya que la vascularización tumoral es muy semejante a la neovascularización en el ojo. La verteporfina absorbe a 690 nm y su uso está aprobado en muchos países.

Después de la verteporfina, Miravant, en California, desarrolló la purlytina. Ésta absorbe a 664 nm y actualmente está en evaluación clínica, fase III. Hay rumores extraoficiales respecto a que la purlytina es tan eficaz cómo la verteporfina, pero que, según algunos informes, la fotosensibilidad, es decir, la quemadura grave por exposición breve al sol, es más prolongada que con Vysudine®. Por lo tanto, mientras no se compruebe que la purlytina es realmente superior en cuanto a eficacia, su mayor fototoxicidad podría ser un problema efectivo para sus fabricantes.

Alcon desarrolló un tercer compuesto, llamado Lu-Tex (lutecium texafrin), que absorbe a 732 nm y se encuentra en curso de ensayos clínicos, fase II.

La interrogante que enfrentamos es si conviene aceptar el alto precio de estos nuevos compuestos, ya que significan, además, el enorme costo de tener los diferentes láseres para activarlos.

Terapia con Vysudine®

La farmacocinética del Vysudine® es relativamente simple. Se elimina del cuerpo en 24 horas y se acumula rápidamente en el lecho vascular del ojo. Se acumula selectivamente en células en división rápida, como las tumorales y las de neovascularización. Vysudine® es relativamente atóxico, excepto por el problema de fotosensibilidad cutánea.

Curiosamente, lo que hay que proteger no es el ojo, sino la piel. El compuesto se distribuye en todas partes y la exposición al sol produce en la piel graves quemaduras de tercer grado, con extravasación del colorante.

Hasta ahora no se ha demostrado interacción del Vysudine® con otras drogas, ni se han observado efectos teratogénicos o mutagénicos, como tampoco toxicidad hepática o cardiovascular de importancia.

Se administra por vía endovenosa y forma complejos con lipoproteínas de baja densidad (LDL). Tiende a acumularse en el endotelio neovascular, en el cual hay una muy alta expresión de receptores para LDL.

Mecanismo de acción

La activación lumínica produce una reacción fotoquímica y se generan radicales libres que reaccionan con los lípidos de la membranas, causando daño funcional y estructural en la célula. El oxígeno liberado puede reaccionar directamente con proteínas celulares y ácidos nucleicos, lo que produce el daño celular (Husain, D. et al. Semin Ophthalmol 1997, 12:14-25).

Esto, básicamente, conduce a una trombosis, con oclusión de los vasos en la CNV, respetando la mayoría de las células de la retina. Así, los fotorreceptores permanecen casi intocados mientras el tejido neovascular se destruye.

La dosis de Vysudine® es de 6 mg por metro cuadrado, lo que exige calcular la superficie corporal del paciente. La intensidad de la luz es de 15 joules por centímetro cuadrado y se debe aplicar exactamente 15 minutos después del comienzo de la infusión. La fotoactivación debe durar 83 segundos. En algunas ocasiones esto constituye un problema, ya que los pacientes muy fotosensibles no pueden mantenerse quietos durante 83 segundos. La lesión máxima tratable es de 5400 micrones. Se mantiene un margen de error de mil micrones y, como el tamaño máximo del área de disparo de la máquina es de 6400 micrones, la extensión máxima tratable de la CNV es de 5400.

Personalmente, tengo la máquina en mi consulta. Necesita una bomba de infusión (Fig. 1a,b), la que debe estar conectada durante 10 minutos. Contrario a lo que se ha dicho, no encuentro problemas en usar como acceso la mano o la muñeca, siempre que se esté seguro de haber encontrado una buena vena, de que el colorante pase rápidamente por ésta y de que el paciente está usando ropa de manga larga y guantes por una eventual exposición al sol. En realidad, se puede usar cualquier vena, siempre que se evitan las complicaciones.

Durante la sesión, el paciente se instala en forma similar a cualquier procedimiento con láser, relativamente simple desde el punto de vista oftalmológico.

Una semana después del tratamiento, se observa una zona de hipofluorescencia que indica el cierre de los vasos de neoformación (Fig. 2). En 14% de los casos, la agudeza visual mejora en dos o tres líneas. He observado personalmente algún grado de mejoría subjetiva, a la semana del tratamiento, en alrededor de 50% de los casos. En nueve meses de realizar TFD, he recibido más llamadas telefónicas de pacientes gratamente sorprendidos por el resultado que durante los 20 años previos, cuando hacía tratamientos con Argón para la degeneración macular.

Sin embargo, al cabo de unas cuatro a doce semanas, las CNV tiende a recidivar, por lo que durante los doce primeros meses se debe volver a tratar a los pacientes tres o cuatro veces (Fig. 3).

Se debe también a Joan Miller la demostración de que es posible volver a tratar sin alteraciones en la agudeza visual. En el estudio TAP, el promedio de retratamientos necesarios fue de cuatro durante el primer año. Las buenas noticias son que esta frecuencia disminuye a dos en el segundo año. Por lo tanto, es posible que, con el tiempo, esto se agote y no sea necesario tratar a estas personas eternamente.

La fase III del estudio clínico TAP se inició en diciembre de 1996. Su objetivo era establecer si la TFD con Vysudine® es capaz de reducir el riesgo de pérdida visual en los pacientes con CNV subfoveal por degeneración macular relacionada con la edad (DME). Hay que notar que no pretende mejorar, sólo prevenir una pérdida moderada de visión.

El estudio incluyó 609 ojos en 609 pacientes. Se distribuyeron al azar a tratamiento con verteporfina (n=402) o con placebo (n=207). Las características basales de ambos grupos eran muy similares. Es interesante que el tabaquismo aparece claramente como un factor sistémico de riesgo en la degeneración macular, especialmente la degeneración macular exudativa. En el grupo tratado con Vysudine® el número de fumadores era mayor que en el grupo con placebo. Por ello, posiblemente, el buen resultado obtenido en el grupo con Vysudine® habría sido aún mejor si el número de fumadores hubiese sido menor.

Los criterios de inclusión en el estudio eran: presencia de CNV subfoveal por DME, CNV clásica predominante (poca CNV oculta) y que más de 50% del área de lesión fuera CNV. Esto último no se cumplía en todos los casos, aunque todos eran de DME con CNV subfoveal; en todos la CNV era predominantemente clásica, sólo en algunos casos llegaba a 50% de la lesión. Como es obvio, la dimensión lineal máxima de las lesiones no podía exceder los 5400 micrones.

El protocolo que se utilizó fue casi idéntico al que usamos actualmente, en cuanto a dosis, tiempo y área de lesión tratada. La principal característica positiva de este estudio es la asignación aleatoria 2:1 a Vysudine® o placebo (previo consentimiento informado). En el grupo placebo el procedimiento era idéntico, con instalación de infusión y aplicación de láser. La única diferencia estaba en lo que se inyectaba.

El seguimiento postoperatorio fue el habitual, más o menos cada dos semanas en los tres primeros meses. El retratamiento se indicaba con cualquier recidiva. Los autores sostienen que, para comenzar, la CNV debe ser clásica, pero si a los tres meses hay una CNV oculta, se puede retratar y se puede hacer con cualquier tamaño de lesión. Frente a la pregunta obvia respecto al área de 5400 micrones, la respuesta es que si se presenta una recidiva mayor de ese tamaño, se puede mover el rayo, barriendo la superficie de la lesión, durante los 83 segundos de aplicación. En general, la definición del retratamiento y de los criterios de indicación de éste era bastante imprecisa, comparada con la exactitud en la definición de los criterios de inclusión.

Los autores definieron también sus criterios angiográficos para la calificación de las recidivas.

El parámetro primario en la evaluación de resultados fue el número de pacientes que habían perdido menos de tres líneas de agudeza visual. El secundario fue el número de casos con pérdida de menos de 6 líneas. Se consideraba también la variación promedio en la agudeza visual, la variación en la sensibilidad a contraste y las variaciones angiográficas.

El análisis de los resultados del parámetro primario considerado, es decir, la pérdida de menos de tres líneas de agudeza visual a lo largo de un año de seguimiento, mostró que a los 12 meses, 61% del grupo con Vysudine® y 46% del grupo con placebo habían perdido menos de tres líneas, lo que no es un resultado impresionante. Los autores, entonces, analizaron en forma separada al grupo de pacientes con mas de 50% de CNV clásica en la lesión, y obtuvieron 67% en los tratados contra 39% en el grupo con placebo, el que, obviamente, es un resultado más significativo.

Por lo tanto, lo que actualmente se informa a los pacientes con CNV clásica es que, con Vysudine®, 67% de los casos pierde menos de tres líneas de agudeza visual y que sin tratamiento lo pierde sólo 39%, o bien, como lo explico yo a mis pacientes, la proporción es de 2/3 a 1/3, a favor del Vysudine®.

En la evaluación del parámetro secundario, es decir, la pérdida de menos de seis líneas de agudeza visual en un año, la diferencia es pequeña, En el grupo tratado, 85%, contra 76% en el grupo con placebo. Al desglosar los casos con CNV predominantemente clásica, las cifras mejoran levemente, a 88% contra 67%. Es decir, descartando los casos de CNV no clásica, los resultados son un poco mejores.

En la evaluación de lectura, utilizando las cartas que se usan para el estudio de retinopatía diabética, los autores encontraron que, al año, los casos con CNV clásica tenían una pérdida promedio de 10 letras en el grupo tratado y de 22 en el grupo con placebo, por tanto, está claro que el procedimiento funciona.

El estudio angiográfico, siendo muy similar en ambos grupos al inicio del estudio, al año mostró menos recidivas en el grupo con Vysudine®, aunque, evidentemente, a muchos se les había vuelto a tratar. Nuevamente, el resultado angiográfico con Vysudine® era mucho mejor en el grupo de pacientes con CNV clásica.

Como resumen, se comparó el número de pacientes con CNV predominantemente clásica, cuya visión aumentó después del tratamiento, con el de aquellos cuya visión disminuyó. Se observa que en el grupo con aumento de la visión hay más casos tratados con Vysudine®, mientras que hay más casos con placebo en el grupo con disminución de la agudeza visual.

La incidencia de efectos colaterales fue relativamente baja. Aunque la incidencia general, tanto en el grupo placebo como en el tratado, fue de 20%, la mayoría eran problemas independientes, cardiopatías y otros problemas médicos. Los efectos colaterales considerados como consecuencia directa del procedimiento alcanzaron a 3% en el grupo tratado y 0,5% en el grupo placebo.

Los principales efectos colaterales relacionados con el Vysudine® fueron dolor en el sitio de inyección y dolor lumbar insoportable durante la infusión. No se conoce el origen, pero durante la infusión, en algunos casos, se presenta un dolor lumbar tan intenso que obliga a suspender el procedimiento.

La incidencia y el tipo de efectos colaterales oculares fueron relativamente similares en el grupo con placebo y en el tratado.

Se debe evitar la extravasación del compuesto, y se la debe tratar con compresas de hielo y estricta protección contra la exposición solar. De presentarse una fototoxicidad importante, ésta se debe tratar como una quemadura solar grave. Se le debe advertir al paciente que, en caso de necesitar cirugía abdominal u odontológica en las 48 horas siguientes al procedimiento, las luces intensas de pabellón pueden desencadenar una reacción de fotosensibilidad. La indicación es evitar la luz del sol y también la iluminación artificial demasiado intensa durante cinco días, a lo menos.

Como conclusión, Vysudine® reduce el riesgo de pérdida de visión en 20%, en pacientes con CNV clásicas. Una observación que no se ha publicado aún es el hecho de que esto se refiere a 24 meses y que en los segundos doce meses se necesitan menos retratamientos.

La cronología en los Estados Unidos es la siguiente: en diciembre de 1998 terminó el estudio TAP; en septiembre de 1999 se realizó el estudio de “acceso expandido” o VAM, en el cual participé. En abril de 2000 la FDA autorizó el uso de Vysudine® y simultáneamente aprobó los láser Coherent y Zeiss como generadores de longitudes de 690 nm.

Consulté a CIBA sobre la situación en América del Sur y me informaron que Vysudine® sólo se comercializa en la Argentina. Sin embargo, en el contexto del estudio VAM está disponible en otros países del continente, incluso en Chile.

Mi experiencia personal comenzó en octubre de 1999, cuando entré al estudio VAM. Hasta ahora, tengo 36 pacientes tratados, varios de ellos en ambos ojos. Uno de mis casos más ilustrativos es el de una paciente de 65 años, con pérdida de la mácula derecha por una cicatriz disciforme, quien había tenido tres tratamientos previos con Argón en el ojo izquierdo. Presentaba pérdida de visión de ese ojo, de 20/30 a 20/200, en las dos últimas semanas.

En el examen se aprecian drusen y no aparece como una degeneración macular típica. Se notan las marcas de los láser previos y la acumulación de líquido subretiniano que produjo la pérdida de la visión.

El angiograma muestra una enfermedad mucho más extensa, con drusen y alteraciones del epitelio pigmentario y CNV recidivante en el borde de una cicatriz antigua, muy próxima a la fóvea (Fig. 7). Un mes después, su visión era 20/40. La fóvea está quieta y seca y la paciente estaba estable.

A los tres meses, la visión comenzó a deteriorarse, hasta 20/80, por lo que la paciente me llamó el viernes pasado y la intervine nuevamente, poco antes de tomar el avión a Chile.

Aparecen una serie de situaciones que no hemos considerado aquí. Por ejemplo, las CNV extra foveales o las diferentes combinaciones de CNV.

Un caso ilustrativo es un paciente con pérdida de visión en el otro ojo, quien presentó visión 20/200 en su ojo bueno. Presentaba dos alteraciones: una gran neovascularización subretiniana peripapilar, con sangre bajo la retina, y una CNV relativamente clásica en la mácula, una CNV subfoveal (Fig. 9). Es decir, había una gran zona de neovascularización que rodeaba el nervio y, separada de aquélla, una lesión de CNV clásica. Su otro ojo, con visión 20/400, no había sido tratado en 1997 y presentaba una CNV clásica subfoveal, con una gran cicatriz (Fig. 10).

En este caso, se trató la CNV peripapilar con argón amarillo y la CNV subfoveal con TFD (Fig. 11). La visión del paciente mejoró a 20/70. Está mejor, aunque se observa la zona oscura de la CNV peripapilar y una zona preocupante, de posible recidiva en la CNV subfoveal (Fig. 12). Esto ilustra la posibilidad de usar la combinación de argón amarillo y TFD en los casos con lesiones combinadas.

Sin embargo, la TFD no siempre es curativa. Puede haber progreso a pérdida de la visión después de su aplicación.

Un caso típico de lo anterior es un paciente que tenía una visión de 20/70 el 18 de mayo, en quien se observó una zona de CNV clásica (Fig. 13). Podría también haber una pequeña zona de CNV oculta, pero la lesión clásica era evidente, por lo que se realizó la TFD. El 20 de Julio, dos meses después, su visión bajó a 20/400 y hay una enorme CNV bajo la mácula (Fig. 14). La evolución posterior se muestra en las Figuras 15 y 16.

Palabras finales

En resumen, está claro que la PDT es un progreso en el tratamiento de la degeneración macular, pero no se puede considerar como un progreso enorme.

Estoy seguro de que, con el desarrollo de nuevos agentes y la optimización de todas las variables que se pueden manipular, en el futuro las cosas van a mejorar. Sin embargo, los nuevos agentes fotodinámicos se activan a diferentes longitudes de onda, por lo que vamos a tener que adaptar nuestros láser, o disponer de varios láser diferentes.

Fig. 1a: Bomba de infusión instalada en una paciente.



Fig. 1b: Bomba de infusión instalada en una paciente.



Fig. 2: Aspecto fundoscópico una semana después de la TFD.



Fig. 3: 4-12 semanas después del tratamiento. Se observa recidiva de la CNV, pero la zona afectada puede ser de menor tamaño que previo al tratamiento.



Fig. 4: CNV clásica. Zona luminosa de fluorescencia en la primera fase; filtración alrededor del límite externo en la fase intermedia y tardía.



Fig. 5: CNV oculta.



Fig. 6: Tto. con láser por CNV x 3, rec. pérdida visual a 20/200.



Fig. 7: Angiograma.



Fig. 8: Fóvea un mes después, 20/40.



Fig. 9: Pretratamiento, visión 20/200.



Fig. 10: Ojo contralateral en 1997, 20/400, no tratado.



Fig. 11: CNV subfoveal clásica tratada con TFD. CNV peripapilar tratado con Argón amarillo.



Fig. 12: Un mes después del tratamiento, 20/70.



Fig. 13: Visión 20/70.



Fig. 14: Dos meses después de TFD, 20/400.



Fig. 15: 4 abril 2000, 20/70.



Fig. 16: 7 julio 2000, 20/400.

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