Definición y presentación clínica

La oftalmopatía de Graves es una enfermedad a la cual he dedicado gran parte de mi ejercicio profesional.

Se conoce también como orbitopatía distiroídea y su presentación clínica es bien conocida. Puede ir acompañada de proptosis, retracción palpebral, exposición corneal, estrabismo y, en los casos graves, compresión del nervio óptico, por lo cual el daño potencial de la visión es una preocupación constante.

Es principalmente una miopatía -una enfermedad de los músculos extraoculares- la que causa todas las manifestaciones secundarias ya señaladas. En el 80% de los pacientes con oftalmopatía de Graves hay hipertiroidismo. Los casos más difíciles de diagnosticar son los pacientes eutiroídeos. A veces, es difícil convencer al endocrinólogo de que el paciente en realidad tiene una oftalmopatía de Graves, aún cuando no están presentes las alteraciones tiroídeas.

Los casos familiares son comunes y hay una asociación con HLA DR3. Afecta más a las mujeres, con una relación de 4-5:1. La edad de aparición característica es la edad media de la vida. Es interesante que, en fumadores, la gravedad es mayor que en los no fumadores, aunque se desconoce el motivo.

Generalmente, es de comienzo insidioso y de evolución progresiva. Algunos pacientes pueden quejarse de enrojecimiento y ardor ocular, con lagrimeo, retracción palpebral, proptosis o visión doble. Cuando el paciente manifiesta un síntoma solamente, sin la constelación completa, el diagnóstico es más difícil.

Es un trastorno autoinmune, que tiene un componente humoral y un componente mediado por células, cuyo blanco son los músculos extraoculares. Lleva a inflamación, aumento de volumen y, en último término, a fibrosis de aquéllos. La célula que más se afecta es, con toda probabilidad, el fibroblasto de los músculos extraoculares. Lo estimulan las citoquinas liberadas por los linfocitos T activados, por lo que hay producción de glicosaminoglicanos y colágeno, lo que produce edema al interior del músculo, acumulación de mucina, infiltración celular y, finalmente, fibrosis. Al engrosarse los músculos, por la inflamación y la fibrosis, no es difícil comprender cómo, en los casos más graves, a medida que la órbita se va estrechando en forma de embudo, se comprime el nervio óptico a nivel del ápex.

En el examen histólogico primero aparece un infiltrado de células mononucleares, contiguo a las fibras estriadas de los músculos. A medida que la enfermedad avanza, hay degeneración de los músculos, con acúmulos de mucina y debris de mitocondrias y otros organelos y, por último, atrofia grasa.

Diagnóstico de la oftalmopatía de Graves

Cuando un paciente se presenta con todos los estigmas de una enfermedad de Graves, es fácilmente reconocible y no se necesita tomografía, ecografía, ni RNM, para llegar al diagnóstico. Una presentación desusada es con proptosis unilateral, acompañada de limitación en la movilidad ocular. Hay que recordar, sin embargo, que la primera causa de proptosis unilateral es la enfermedad de Graves.

El examen físico incluye lo habitual, pero además se debe observar con cuidado si hay edema o retracción del párpado. Personalmente, acostumbro medir la presión intraocular en distintas posiciones oculares, con mirada hacia arriba y hacia abajo. Si existe una restricción mecánica al movimiento, que no se debe a una parálisis por problemas neurológicos, al realizar el movimiento restringido y medir la presión intraocular, ésta aparecerá aumentada. Es una manera simple de saber si se está frente a un problema mecánico o a un problema neurológico.

Generalmente, el seguimiento de estos pacientes se efectúa con evaluaciones clínicas y fotografías seriadas, para observar su progreso. Se realiza exoftalmometría y se evalúa la resistencia del globo ocular a la retropulsión, ya que los pacientes con una órbita más firme tienen más probabilidad de desarrollar compresión del nervio óptico. También se debe medir la movilidad ocular y observar cualquier desviación de tipo estrábico. En algunos casos, si el diagnóstico no es claro, se puede recurrir a la imagenología.

El engrosamiento del músculo en la enfermedad de Graves es principalmente en el área media y posterior de aquél. Si la tomografía muestra un engrosamiento del tendón, se piensa en una miositis orbitaria no Graves. El compromiso del recto lateral es poco frecuente, pero puede ocurrir. Habitualmente, la anormalidad se encuentra en el recto inferior, luego en el recto medial y luego en el recto superior.

Frente a un caso con una aparente retracción palpebral, en el examen clínico es importante examinar la forma de la órbita y el globo ocular de ambos lados. Es posible que el párpado esté algo ptósico de un lado. A primera vista, puede parecer una enfermedad de Graves, pero, en realidad, uno de los globos está rechazado hacia abajo, signo de una masa superior que lo está empujando. La TAC puede mostrar, en esos casos, una masa orbitaria superior dentro de la cavidad orbitaria, y no una enfermedad de Graves.

La presentación con un edema agudo, dolor y eritema ocular se puede confundir con celulitis orbitaria. El examen cuidadoso puede revelar que, a pesar del intenso edema y eritema, hay algo de retracción palpebral. La retracción palpebral es un gran indicador de enfermedad de Graves. La mayoría de los tumores orbitarios y de los procesos que inflaman la órbita se presentan con ptosis palpebral, no con retracción. Si al mirar hacia arriba y hacia abajo se puede apreciar un lagoftalmos, se confirma la retracción palpebral. Esta presentación, con un cuadro inflamatorio, constituye una forma bastante desusada de oftalmopatía de Graves. Es el trastorno distiroídeo agudo, el que se puede apagar con un tratamiento corto con corticoides orales. Habitualmente, después de unos días con prednisona, el cuadro adquiere el aspecto característico de enfermedad de Graves.

En la enfermedad distiroídea aguda, que es poco común, hay dolor, edema, eritema y sensibilidad de la piel, lo que puede llevar a confusión con celulitis orbitaria, miositis no Graves o escleritis posterior.

Un caso que me fue derivado como enfermedad de Graves, con isotropia bilateral, restricción bilateral de los movimientos laterales y un poco de congestión venosa retinal, tenía una característica atípica: había dilatación de los vasos conjuntivales. En una visión más cercana se podía observar que los vasos no eran normales. De hecho, no tenía enfermedad de Graves. La ecografía en secciones horizontales y verticales mostró una vena orbitaria dilatada, la que se apreciaba también en la TAC. La paciente tenía una fístula entre la duramadre y el seno cavernoso, lo que le produjo proptosis, debilidad bilateral del sexto par e inyección de los globos oculares. Una vez más, parecía, pero no era, enfermedad de Graves.

Otra forma de presentación poco habitual es el caso que consulta por pérdida progresiva de la visión, sin proptosis. Puede llegar a la pérdida total de la visión. Inicialmente, se puede confundir con catarata, en opinión del oftalmólogo general. Puede haber algo de edema en la piel y abultamiento de párpados junto a una neuropatía óptica compresiva bilateral, con proptosis mínima. La TAC en corte coronal, en estos casos, muestra los músculos extraoculares enormemente engrosados, con compresión del vértice orbitario. Al corte axial de la TAC, los vientres musculares tumefactos se confunden con masas. De hecho, históricamente, cuando se comenzó el uso de la TAC, sólo se disponía de cortes axiales y se hicieron muchas orbitotomías innecesarias por supuestos tumores, cuando, en realidad, se trataba de músculos extraoculares engrosados, por la mala interpretación de la TAC en corte axial.

La resonancia nuclear magnética, en imagen T1 no contrastada, permite ver el brillo normal de la grasa y el engrosamiento masivo de los músculos extraoculares. En imagen T2, el brillo corresponde a edema de los músculos extraoculares. Las placas T1, con y sin contraste, muestran la inflamación masiva de los músculos extraoculares.

Tratamiento

La mayoría de los casos se mejoran por sí solos. Lo único que hacemos es apoyarlos, tomarlos de la mano, acompañarlos en su enfermedad, indicarles lubricantes y aguardar que se mejoren.

En el tratamiento se usan fundamentalmente corticoesteroides. Hay controversias respecto al uso de irradiación, lo que se analizará más adelante, y existen algunos protocolos experimentales con quimioterapia o plasmaféresis, de los cuales aún no hay resultados claros y convincentes. Por último, está la descompresión quirúrgica.

Corticoesteroides

Cuando se utilizan, los esteroides son generalmente de administración sistémica. Existen algunos casos en los que se han inyectado los esteroides directamente en el músculo extraocular. Personalmente, no lo hago, ya que los casos más graves son aquellos con órbitas muy rígidas y, al inyectar algo directamente en el músculo, siempre está presente el riesgo de provocar una hemorragia y, con ella, aumentar la presión dentro de la órbita, con el consiguiente compromiso del nervio óptico. Por eso, cuando uso esteroides, los uso por vía sistémica.

Los esteroides se reservan para el tratamiento de la neuropatía óptica compresiva o para los casos raros de presentación aguda. En presencia de una neuropatía compresiva del nervio óptico, siempre está el riesgo de un daño permanente de la visión. Por eso, se inicia tratamiento esteroidal y, si no hay mejoría en unos pocos días, se debe considerar la radiación o la descompresión.

En la mayoría de los casos, comienzo con 100 mg de prednisona y controlo al paciente en tres a siete días. Si no hay mejoría significativa, me cambio a otra modalidad terapéutica. Si hay mejoría, retiro lentamente los esteroides, con monitoreo semanal de la función visual y la función del nervio óptico. Si es imposible sacar al paciente de los esteroides en un par de meses o si empeora al comenzar el retiro de ellos, me cambio rápidamente a otro tipo de terapia.

Radioterapia

Si se administra radioterapia, se usan puertos laterales bilaterales. Sólo se irradia el vértice de la órbita, protegiendo los globos oculares. La dosis habitual es de 15 a 20 Gy (200 rads) fraccionada en diez.

Descompresión quirúrgica

Con respecto a la descompresión, es importante comprender la anatomía del vértice de la órbita. Hay casos en los cuales, después de una descompresión de la mitad de la órbita, siguen presentes los efectos de la compresión del nervio óptico. Esto se debe a que, después de remover el piso de la órbita o el etmoides anterior, sigue existiendo presión sobre el nervio óptico en el vértice orbitario. El piso de la órbita no se extiende hasta el vértice, queda siempre un espacio de medio a un centímetro.

Gran parte de la neuropatía óptica compresiva se debe al recto medial, que es uno de los músculos más afectados. Su inserción está muy cerca del agujero óptico, por lo que, cuando el recto medial se expande, el nervio, al penetrar en el agujero óptico, no tiene espacio para desplazarse, y este es el punto de mayor compresión.

Por lo tanto, en la neuropatía óptica compresiva se debe descomprimir el etmoides desde la articulación etmoidoesfenoidal hasta el agujero óptico.

Históricamente, existen muchas formas de descompresión de órbita, descritas desde hace más de cien años.

El abordaje quirúrgico para la descompresión se inicia con una cantotomía bilateral. Luego se separa el labio inferior del tendón cantal lateral de su inserción a la periórbita. El fondo de saco se abre por inferior. Se puede extender este abordaje hasta la carúncula para exponer la órbita medial. Se eleva la órbita y el piso de ésta se puede remover como se desee. Si la intensidad de la compresión del nervio óptico es muy grande, en vez de abordar por la carúncula, prefiero una etmoidectomía externa para tener buena exposición hasta el vértice de la órbita.

Edema discal y hemorragias

El edema de disco y las hemorragias se presentan en alrededor de la mitad de los casos y es un error buscar edema del disco o hemorragias como signo de neuropatía compresiva. La presión está, habitualmente, en el vértice orbitario, por lo que puede haber una presión muy elevada en el vértice, sin edema del disco e inicialmente sin atrofia óptica, cuando existe ya un daño muy serio.

Algunos pacientes sí se presentarán con edema del disco. Es muy típico en los pacientes que tienen congestión global de la órbita, con compresión medial, en que, además de la compresión en el vértice, las venas que drenan el globo están comprimidas.

El riesgo de neuropatía óptica compresiva es directamente proporcional a la intensidad de la restricción de los movimientos oculares, mucho más que al grado de proptosis. Por lo tanto, si se busca sólo la proptosis, podrían no detectarse los casos más graves. Los pacientes que personalmente sigo más de cerca y por los que me preocupo más, son los que tienen limitación progresiva de los movimientos oculares, semana a semana y mes a mes.

Ruptura del epitelio corneal

Es un problema muy común en la enfermedad de Graves, tanto como la compresión del nervio óptico.

La exposición corneal en estos casos se produce por diversos motivos, en parte por la retracción palpebral y el lagoftalmos, y en gran parte porque hay restricción de la elevación del globo y un fenómeno de Bell deteriorado. Cuando el paciente pestañea, la córnea no queda protegida por el párpado superior. En algunos casos, hay también deficiencia lagrimal o una queratoconjuntivitis límbica superior asociada.

Básicamente, se trata con lubricación frecuente, a veces con aplicación nocturna de sello ocular para mantener el párpado cerrado, ya que, en algunos casos, al no haber supraducción adecuada, el paciente duerme con los ojos abiertos y la córnea inferior está crónicamente expuesta. Algunos pacientes pueden necesitar cirugía.

Para tratar la retracción palpebral, lo primero es esperar, si es posible; dar tiempo a los pacientes para que mejoren solos. Frente a un caso que, a primera vista, tiene ptosis, hay que recordar el alto riesgo de miastenia gravis en los pacientes con enfermedad de Graves. Veo a un paciente con ambas enfermedades por año, en promedio. Son entidades clínicas que confunden y es difícil distinguir entre la restricción o la debilidad de los movimientos oculares cuando ambas enfermedades coexisten.

Por otra parte, puede haber retracción palpebral por degeneración del tercer par. Aunque la mayoría de los casos de retracción palpebral son enfermedad de Graves, no todos lo son.

¿Por qué se eleva el párpado en la enfermedad de Graves?

Al haber hipertiroidismo y niveles elevados de hormona tiroídea circulante, el músculo de Müller, de innervación simpática, se estimula, se contrae y abre el párpado. Cuando los oftalmólogos vemos a estos pacientes, la mayoría ya están en tratamiento por su hipertiroidismo y son eutiroídeos, pero aún tienen retracción palpebral. En ellos el mecanismo primario es la fibrosis restrictiva, que ocurre tanto en los músculos extraoculares como en el elevador. El orbicular no tiene la fuerza suficiente para contrarrestarlo. Cuando el párpado se eleva, ya hay una gran cantidad de fibrosis en el elevador.

Algunos de estos pacientes van a tener retracción palpebral debido a engrosamiento del recto inferior. Es posible que la retracción palpebral se haga evidente sólo al elevar el ojo, en cuyo caso el mecanismo principal de la retracción no es por fibrosis del elevador, sino por la tracción que ejerce el recto inferior engrosado. Las ramas del tercer par que van al recto superior también van al elevador. Cuando miramos hacia arriba los párpados se abren, pero si el ojo está traccionado, habrá retracción palpebral.

No todo lo que parece enfermedad de Graves lo es. A veces, el paciente con enfermedad de Graves adopta una posición viciosa de la cabeza para contrarrestar la gran restricción de los movimientos oculares. En esos casos, es el dolor del cuello o la cabeza, más que el problema de diplopia, lo que configura la indicación de cirugía para el estrabismo.

Aunque la enfermedad de Graves sea bilateral, puede haber restricción de movilidad unilateral, porque se afectan más los rectos inferiores de un lado. En algunos casos, las pacientes prefieren evitar la diplopia colocando cinta translúcida en sus lentes ópticos, o bien usar parches oculares.

Tratamiento del estrabismo

Los prismas ayudan a algunos pacientes. También se puede usar la oclusión alternada y, como parte de la reconstrucción, después de que la inflamación aguda se ha resuelto, se puede hacer la reparación quirúrgica del estrabismo.

Cirugía palpebral

Primero, se espera una mejoría del cuadro; después, se considera la cirugía del estrabismo y, por último, si es necesario, se va a la cirugía palpebral.

Para el párpado superior se utiliza el procedimiento de Putterman, que consiste en la apertura de la conjuntiva en el margen superior del tarso, para luego despegar el músculo de Müller, con lo que la retracción palpebral mejora hasta tres milímetros.

Para la retracción del párpado inferior, generalmente hay que implantar tejidos para elevar el párpado. Se utiliza paladar duro o cartílago auricular. Actualmente la compañía Medporex está fabricando un material de polietileno poroso que se puede usar para reparar las retracciones del párpado inferior.

Después de una descompresión una cirugía de estrabismo o una reparación de retracción palpebral, se produce piel sobrante, por lo que no se debe olvidar la blefaroplastía como paso final.

Por lo tanto, en el tratamiento quirúrgico, lo primero es la eventual necesidad de una descompresión. Hay que recordar que la enfermedad de Graves puede ser familiar.

Primero, se considera la cirugía de la descompresión, luego la del estrabismo, después la reparación de la retracción palpebral y luego la blefaroplastía.

Interrogantes en enfermedad de Graves

Hay muchas preguntas sin respuesta en la enfermedad de Graves. ¿Por qué se produce este patrón tan particular de compromiso de los músculos extraoculares? ¿Por qué algunos casos son asimétricos? ¿Cómo actúan realmente los esteroides en esta enfermedad? ¿Cómo lo hace la radiación? Hay quienes sostienen que la radiación no tiene efecto en absoluto y que nos estamos engañando. Algunos hemos observado que, después de la descompresión de los casos agudos, la inflamación activa parece disminuir muy rápido. ¿Existe algo en la descompresión en sí misma que ayude a la resolución de la inflamación? ¿Se puede predecir cuáles casos van a ser más graves, para poder intervenir precozmente, en vez de esperar las graves consecuencias? ¿Tiene algún papel la plasmaféresis? ¿Existe algún beneficio con otras drogas inmunosupresoras no esteroidales?

A algunas de estas preguntas se ha tratado de responder. El N Eng J Med publicó un trabajo muy bueno, que me convenció a mí y a la mayoría, respecto a que la administración de yodo radioactivo mientras el paciente está cursando una enfermedad orbitaria activa podría conducir a un empeoramiento de esta enfermedad.

Logré convencer a los colegas endocrinólogos de postergar el uso de radioyodo y controlar a los pacientes médicamente hasta que remita la actividad de la enfermedad orbitaria. Si el uso del radioyodo es indispensable, trato con prednisona durante dos meses, comenzando junto con el yodo radioactivo.

¿Tendremos algún día alguna terapia monoclonal, u otra terapia, dirigida a bloquear específicamente los anticuerpos patogénicos o las células T ofensoras, o una que corrija la reducción de células T supresoras? Es lo que realmente se necesita para esta enfermedad.

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