La placa ateroesclerótica está formada por un componente lipídico y por una cubierta de colágeno que pueden crecer y permanecer estables por décadas y no necesariamente amenazar la salud. Es la trombosis asociada a la placa ateroesclerótica la que confiere gravedad a la patología cambiando su curso y transformándola en primera causa de muerte en el mundo desarrollado.

¿En qué pacientes se produce la trombosis coronaria? Entre las varias publicaciones que existen al respecto, he seleccionado ésta, publicada en Heart de 1999. En esta publicación, 298 casos consecutivos de infarto agudo al miocardio (IAM) en los que se estudió la anatomía patología de la placa ateroesclerótica subyacente al cuadro coronario agudo, se observó que el mecanismo predominante era la ruptura de la placa en el 75% de los casos. El 25% restante es la llamada Erosión Superficial, cuyo origen no está definido aún con claridad, pudiendo corresponder a un gran proceso inflamatorio subyacente, exceso de lípidos de la placa, estenosis muy severas o puede corresponder sólo a agregación plaquetaria secundaria a disfunción endotelial extrema. La erosión es más frecuente en mujeres que en hombres: 37% vs 18% hombres (Heart, 1999; 82:269).

La vulnerabilidad de una placa depende de factores tales como la calidad y grosor de la cubierta de colágeno y fibras musculares lisas: a mayor grosor y estructura, menor será la probabilidad de ruptura. Otro elemento importante es el contenido lipídico, a mayor cantidad de lípidos, especialmente en formas líquidas, mayor será la tendencia a romperse.

La vulnerabilidad tiene también estrecha relación con la inflamación y ésta a su vez con la trombosis: los macrófagos presentes en la inflamación liberan enzimas proteolíticas, en especial metaloproteinasas, capaces de digerir todos los componentes de la matriz extracelular, generando una erosión que facilita la salida del contenido lipídico e inflamatorio. El Factor Tisular presente en los macrófagos de la placa, más la exposición de los lípidos y el colágeno subendotelial expuestos al torrente sanguíneo, dan lugar a una fuerte reacción que provoca la trombosis, mecanismo por el cual a su vez se estabiliza el trombo plaquetario, sin duda el primer involucrado en la reacción desencadenada por la fisura de la placa. Aparte de los factores biológicos mencionados (predisponentes), existen factores desencadenantes, como el estrés emocional, el ejercicio físico inhabitual, catecolaminas, HTA, vasoespasmo coronario y, aún en discusión e investigación, la presencia de infección, en especial Chlamydea pneumoniae.

La integridad de la cubierta fibrosa representa un balance entre la síntesis y la degradación del colágeno. Las diferentes células inflamatorias (macrófagos, linfocitos, mastocitos) presentes en la matriz lipídica, inciden en la formación y ruptura del colágeno mediante la acción de una serie de factores que actúan hacia la cara luminal de la placa (metaloproteinasas, interferón gamma, apoptosis, interleukinas 1 y 6, factor intrínseco), pero que también causan erosión hacia la adventicia, de modo que los elementos inflamatorios influyen en que el crecimiento de la placa se extienda comprometiendo a la capa media de la arteria. Este es el mecanismo que da cuenta del concepto de remodelamiento coronario conocido como Remodelamiento Glagoviano.

La ecografía intracoronaria, al permitir visualizar placas ateromatosas en arterias que en la coronariografía aparecen como normales, ha contribuido enormemente a entender con mayor claridad el proceso de la aterosclerosis y el remodelamiento arterial. Así, arterias que aparecían “sanas” en la coronariografía, con un lumen prácticamente normal y que se consideraban indemnes, se ha visto que pueden tener una gran cantidad de placa aterosclerótica, y por lo tanto, pueden sufrir todas las complicaciones de las placas más visibles, incluido la ruptura y trombosis.

A modo de ejemplo, el grupo de Tuzcu y cols publicó en Circulation resultados recientes de un estudio de remodelamiento vascular en angina inestable vs angina crónica, que demuestra que los pacientes con angina crónica presentaban un remodelamiento negativo, es decir, el lumen se estrecha a consecuencia de una disminución de la circunferencia total de la arteria. En cambio, en aquellos con angina inestable, el examen mostró un aumento en la sección de la arteria, es decir el vaso presentaba un crecimiento de su circunferencia, un remodelamiento positivo. Estos hallazgos permiten postular que habría una diferente actividad inflamatoria en ambos casos. En las anginas inestables, la mayor actividad inflamatoria provocaría una erosión y/o ruptura de la placa hacia el lumen y la subsecuente trombosis provocando el cuadro agudo, al mismo tiempo que los mismos elementos inflamatorios han provocado el remodelamiento positivo de la arteria. En cambio en la angina crónica, el síntoma angina se produciría por estrechamiento de la arteria, no necesariamente por trombosis sobreagregada.

Estos conceptos tienen una importante consecuencia clínica. Así, se ha podido determinar que el porcentaje de reducción del lumen y el tamaño de la placa estimado por coronariografía no tienen una relación directa con el riesgo de IAM: el 60% de los pacientes que presentan un IAM, tiene menos de 50% de estenosis; el 20% de ellos tiene una estenosis entre 50 y 70% y sólo el 12% de los IAM corresponde a aquellos pacientes con estenosis de más de un 70% (Smith. Circulation 1996; 93: 2205-11).

Desde otro punto de vista, como lo demuestra este estudio clásico de seguimiento de la progresión de placas coronarias, las lesiones de menos de 5% de estenosis al principio del estudio, presentan sólo un 0,7% de oclusión a los 5 años, mientras que las de 80% o más presentaron un 24% de oclusiones en el mismo período de seguimiento. Sin embargo, proporcionalmente, debido a que por cada una de las lesiones críticas existen cientos de lesiones menores, los IAM de los casos con estenosis leves superan a los pacientes con IAM en arterias con estenosis críticas (CASS, Alderman et al. JACC 1993).

Algo similar ocurre en las placas carotídeas asintomáticas. Un estudio sobre el riesgo de progresión de estas placas hacia el accidente vascular ipsilateral (European Carotid Surgery Trial: 2240 pacientes) demostró que el mayor número de accidentes vasculares se presenta en aquellos casos que no son críticos, es decir, con menos del 70% de estenosis (Lancet 95; 345: 209).

Por otra parte, en el análisis de corazón de donantes para trasplante se ha observado que, sobre los 50 años, el 85% de los donantes “sanos” presenta ateroesclerosis con placas mayores de 0,5 mm2 de tamaño; entre los 30 y 39 años es el 60% y entre los 20 y 29 años alcanza al 37%, lo que demuestra que la presencia de ateroesclerosis en la población general es muy significativa (Tuzcu et al. Circulation 1995).

Respecto al tipo de placa presente en población adulta, en 448 lesiones con más del 50% de estenosis, se demostró que las lesiones fibrosas correspondían al 60% de los casos y del tipo lipídico al 40%, lo que permite confirmar que al momento de hacer una angiografía, al menos un tercio de las placas reconocibles por este método (las de predominio lipídico), pueden hacer una ruptura de la placa y presentar un cuadro coronario agudo en algún momento de la evolución. De allí que, como se discutirá más adelante, no basta hoy en día sólo con tratar las placas más estrechas, porque un gran número de placas con menor repercusión sobre el lumen, pero lipídicas, inflamatorias, pueden complicarse agudamente (Davis, Br. Heart J 1986; 56: 50).

Respecto del efecto que pueden tener los distintos tipos de tratamiento de revascularización de las placas ateroescleróticas, cabe destacar que en el caso de una angioplastia, en la que el tratamiento de una estenosis crítica dilatada con balón puede mostrar un resultado exitoso, al evaluarse por ecografía es posible comprobar que la dilatación se logró mediante la ruptura de la placa, irregularidad que no logra ser visualizada por la angiografía. Es decir, en términos biológicos lo que se ha hecho es bastante poco, o más bien muy traumático, a pesar de que el resultado angiográfico ha sido satisfactorio.

En el caso de cirugía, en este estudio sobre la progresión de la enfermedad ateroesclerótica evaluada con angiografía pre y post by pass coronario y comparando los distintos genotipos de la ECA (DD, DI e II), se demostró que el vaso de referencia -el que presenta la estenosis que motiva la operación- disminuye considerablemente su lumen, aumentando la estenosis, y que dicho fenómeno se presenta con mayor frecuencia y severidad en los pacientes cuyo genotipo de la ECA corresponde al tipo DD. Por lo tanto, se puede postular que es en ese tipo de pacientes en los que resultaría beneficioso actuar sobre la Angiotensina II (Guarda, Baeza et al. ACC 2001). Este último antecedente, sumado a los riesgos y limitaciones de la cirugía y otros procedimientos invasivos hacen necesario considerar otras alternativas de tratamiento.

En la perspectiva de buscar nuevos tratamientos más biológicos y eficaces, nuestro grupo diseñó un estudio en 30 pacientes con angina inestable los que fueron sometidos a tratamiento con Atorvastatina, Doxiciclina (tetraciclina usada en este caso por su capacidad de inhibir la actividad de metaloproteinasas y no como bactericida) y placebo, comparando el grado de inhibición de las metaloproteinasas. Todos los pacientes estudiados presentaban niveles elevados de Proteína C Reactiva (PCR); después de las 4 semanas de tratamiento mostraron curvas similares de descenso. Un parámetro analizado fue la medición del colágeno plasmático, dado el balance que existe en la angina inestable entre la degradación y la síntesis del colágeno. La mediante de la síntesis del colágeno se realizó a través de anticuerpos en el plasma para un péptido terminal (PINP), resultó sin modificaciones importantes entre los grupos, ni en el tiempo, por lo que se concluyó que en la angina inestable, la síntesis de colágeno no está comprometida. Sin embargo la medición de la degradación del colágeno, mediante anticuerpos específicos para péptidos plasmáticos (TICP), demostró una notable disminución, tanto para Atorvastatina como para Doxiciclina, con una diferencia significativa respecto del grupo placebo. En otras palabras, se logró estabilizar la degradación del colágeno, manteniendo la síntesis inalterada. De acuerdo con estos resultados, es posible plantear que existen posibilidades reales de desarrollar otros horizontes terapéuticos, más adecuados para este tipo de pacientes que los tradicionalmente utilizados hasta ahora. (Agurto, Guarda et al. 2000).

Otro aspecto importante y moderno respecto del tratamiento de los cuadros coronarios agudos, fue el evaluado en el estudio sobre la expresión del Factor Tisular (FT) realizado por Libby y cols, mediante la reducción de la ingesta lipídica en conejos ateromatosos, el cual demostró que con una dieta rica en colesterol el nivel de FT se mantuvo elevado durante todo el período de 16 meses; en cambio en aquellos conejos tratados con dieta pobre en colesterol el FT prácticamente desapareció (Circulation 100: 1215; 1999). Por lo tanto se puede concluir que un manejo adecuado de la hipercolesterolemia puede reducir en forma significativa el FT, principal factor pro trombosis.

Asimismo, en una serie de ensayos en esta misma línea, estos investigadores demostraron también que una terapia hipolipemiante aumenta el contenido de colágeno de las placas, en cambio con una dieta hiperlipídica, el contenido de colágeno de la placa prácticamente es inexistente, siendo reemplazado probablemente por inflamación y destrucción del colágeno. Cabe hacer notar que el volumen propiamente tal de la placa no sufre variaciones, por lo tanto, el beneficio de la terapia hipolipemiante radica en el cambio de su condición: de ser más lipídica a ser más fibrosa confiriéndole mayor estabilidad y, en consecuencia, disminuye el factor de riesgo de complicaciones (Aikawa M et al. Circulation 1998).

En resumen los conceptos terapéuticos centrales derivados de la biología de la placa aguda, son que éstas con frecuencia no corresponden a las estenosis críticas que se pueden observar en las coronariografías, que la trombosis es la complicación que cambia el curso de la aterosclerosis, que a su vez depende de la inflamación subyacente en la placa y que el desafío terapéutico actual radica en estabilizar las lesiones más que sólo realizar by pass o angioplastías coronarias u otro tipo de tratamientos invasivo. Ello representa un gran reto y un gran esfuerzo para pacientes y sus médicos tratantes, ya que la disminución de los factores de riesgo tradicionales resulta difícil aún en población motivada (Guarda et al, 2000), pero son un elemento fundamental para lograr los objetivos planteados.

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