Resumen

Inhibidores nanomoleculares
Al menos seis inhibidores tirosin kinasa están siendo testeados en estudios clínicos. Estos agentes son orales y bien tolerados. La toxicidad dermatológica reportada, rash acneiforme, podría ser una indicación de eficacia de tratamiento debido a que la capa basal de la epidermis tiene altos niveles de expresión de EGF.

ZD 1839 (Iressa): Un inhibidor quinazoline selectivo de EGFR (HER1) RTK in vitro e in vivo. En estudios de Fase I como agente aislado por Ferry et al, Baselga et al y Negoro et al, la eficacia fue elevada en pacientes con NSCLC. Datos preclínicos muestran mejoría de la actividad antitumoral de agentes quimioterápicos tales como taxanos, gemcitabina y compuestos del platino cuando ZD 1839 está adicionada.

Similar a C225, hay una mejoría en su actividad antiangiogénica con tratamiento combinado con paclitaxel, el cual por sí mismo demuestra propiedades antiangiogénicas en esquemas a bajas dosis (11).

Resultados iniciales de un estudio internacional, aleatorio, doble ciego, con dos ramas de ZD 1839 monoterapia en pacientes NSCLC que habían tenido falla al tratamiento con un régimen basado en cisplatino, con datos de 208 pacientes después de un mínimo de 4 meses de seguimiento revelaron un rango de respuesta global tumoral de 18.7% y un rango de control de enfermedad de 52.9% (respuesta más estabilización de enfermedad). De estos pacientes, 34% permaneció libre de progresión por al menos 4 meses.

Otra quinazolina activa en forma oral es CI 1033(PD 183085) un inhibidor no específico irreversible de todos los miembros de la familia EGFR tirosin kinasa. Los resultados demuestran que CI 1033 aumenta la citotoxicidad de agentes de quimioterapia incluyendo mitoxantrona y los inhibidores de la topoisomerasa I. ZD 1839 y CI 1033 también tiene efectos sinérgicos cuando se combinan con radioterapia.

En estudios Fase I de pacientes se observó una respuesta parcial (carcinoma escamoso de piel) y estabilización de enfermedad (12 semanas).

OSI 774 (Tarceva): es también un agente oral que inhibe más selectivamente EGF-RTK. Produce una marcada acumulación de la proteína del retinoblastoma en su forma desfosforilada y acumulación de p 27 KIP1, por lo tanto bloquea el ciclo celular a la fase G1. La inhibición de EGFR también gatilla apoptosis (13).

Otros cuatro inhibidores de EGF RTK, EKB 569, PKI 166, BIBX 1382 y GW 2016 están en Fase I con mínimos datos publicados.

Kit/Receptor del factor de células progenitoras: STI 571.
La activación constitutiva ligando independiente de cKit RTK vía mutación ha sido identificada en varios tumores malignos. En suma, una curva autocrina creada por la coexpresión de su ligando, factor de células progenitoras, ha sido observado en sobre 70% de SCLC.

STI 571 (Gleevec): es una fenilaminopirimidina oral con una actividad inhibitoria kinasa equipotente contra cKit RTK, abl tirosin kinasa y PDGF RTK in vitro (14). STI 571 inhibe el factor de crecimiento de las células progenitoras de las líneas celulares SCL.

También inhibe las líneas celulares de SCLC no cKit pero en altas concentraciones intracelulares de STI 571 (15) Estos resultados sugieren que SCLC puede responder a STI 571.

Vía PLC-PKC

PKC es una familia de proteína kinasa serina/treonina que consiste en un grupo de al menos 10 isoenzimas que median la traducción de señales, tales como aquellas del oncogen RAS para crecimiento celular, proliferación, diferenciación y muerte. Sus niveles son elevados en varios tumores, incluyendo cáncer de pulmón. La inhibición de PKC induce diferenciación y mejoría de la quimioterapia citotóxica por mecanismos como: facilitación de apoptosis mediada por quimioterapia, reducción del transporte de drogas mediado por glicoproteína P así como la down regulación de la expresión génica de la resistencia a multidrogas.

Staurosporina y Congéneres
Agentes moduladores PKC, son congéneres de staurosporina.

Stauroporina: es un compuesto derivado de fuentes microbiológicas de dos décadas atrás y que tienen pobre selectividad. Inhiben la tirosin kinasa y las proteínas kinasas dependientes de AMPc así como a PKC a similares concentraciones.

Su análogo 7 hidroxi staurosporina (UCN 01) y PKC 412(CGP 41251) tienen una selectividad mayor y demuestran una actividad antineoplásica in vitro e in vivo en tumores humanos que crecen en ratón desnudo. Estos agentes son moduladores del sistema de las quinasas dependientes de ciclinas(cdk), que determinan la progresión de las células en el ciclo celular.

UCN 01: detiene las células en G1. Un efecto limitante de dosis es un síndrome proinflamatorio asociado con hipotensión, hipoxemia, mialgias e hiperglicemia (16).

PKC 412: inhibe cdk1 y cdk2 con actividad kinasa, también tiene efecto en la angiogénesis inhibiendo la actividad del receptor kinasa VEGF. Su sinergismo con agentes como fluorouracilo, análogos del platino, doxorrubicina, vinblastina y paclitaxel puede ser parcialmente atribuíble a la resistencia a multidrogas mediada por glicoproteína P in vitro o in vivo (17).

Bryostatina
Inhibe el dominio regulatorio de PKC, incluye los lípidos y las bryostatinas.

Bryostatina 1, una lactona macrocíclica aislada de un organismo marino Bugula nerutina, es un agonista parcial de PKC y ha mostrado actividad antineoplásica in vitro e in vivo. Bryostatina tiene propiedades inmunes estimulatorias. Pretratamientos con bryostatina aumentan la actividad de la mayoría de los agentes excepto paclitaxel, donde el sinergismo es alcanzado con paclitaxel pretratamiento. La toxicidad limitante de dosis, en muchos estudios, es la mialgia (18).

Oligonucleotidos antisense: esto involucra un blanco de RNA secuencia específica usando los oligonucléotidos complementarios que reducen la transcripción de RNAm, por lo tanto produce inhibición génica en la expresión proteica. La modificación fosforotiato ha mejorado la estabilidad.

ISIS 3521 (ISI 641 A) es un oligonucleótido antisense fosforotiato a PKC-RNAm. No se ha identificado toxicidad limitante de dosis. Los perfiles de farmacocinética y toxicidad de ISIS 3521 son similares a los observados con otros oligonucleótidos fosforotiatos. Entre 48 pacientes accesibles en un estudio Fase II con carboplatino y paclitaxel, en pacientes con NSCLC previamente no tratados, sólo el 17% progresó durante el tratamiento (19).

Vía Ras/Mapk

La vía ras/MAPK está implicada en la proliferación celular e inhibición de la apoptosis en varios tipos tumorales incluyendo cáncer de pulmón (20).

Ras

Oligonucleótido antisense ISIS 2503: es un oligodeoxinucleótido fosforotiato que hibridiza a una región RNA mHras humano y reduce la expresión de RNA mH-ras. Estudios en cultivos celulares han demostrado que reduce los niveles de RNA mH-ras e inhibe la expresión de las proteínas de H-ras y la proliferación de células de cáncer de vejiga. ISIS 2503 inhibe el crecimiento de tumores mutantes y no mutantes de K ras. Esto sugiere algún beneficio en cáncer de pulmón humano. Resultados de Fase II en NSCLC avanzado revelan estabilización de enfermedad por un promedio de tiempo de dos meses (21).

Inhibidores de la farnesyltranferasa: La fenilación proteica consiste en la adición covalente de un grupo farnesil (15 carbono) o un geranylgeranyl (20 carbono) al residuo de cisteína localizado en una secuencia tetrapeptídica CAAX (A alifática; X metionina o serina) en el carboxilo terminal involucrado en señales celulares proteínas G (22). Estas proteínas son sintetizadas en el citoplasma, pero para su función se anclan en la membrana celular en diferentes localizaciones subcelulares como plasma (ras), peroxisomal y nuclear (membrana lámina A y B). Los inhibidores de la farnesyl tranferasa (FTIs) fueron diseñados para la inhibición de proteína Ras, las cuales están mutadas en el 40% de NSCLC. Tales tumores son más agresivos y con peor pronóstico clínico.

Estudios recientes sugieren que las acciones citotóxicas de FTIs no se deben a la inhibición de proteínas Ras exclusivamente, sino que también incluyen la inhibición de Rho B, una proteína G que regula el tráfico en el receptor, proteínas que se unen al centrómero CENP-E y CENP-F y/o otras proteínas. De relevancia particular es el hallazgo de la inhibición de la farnesilación de Kras en líneas de células tumorales humanas relativamente resistente a FTIs comparado con la inhibición de la farnesilación de Hras. Estos hallazgos sugieren que FTIs pueden ser más apropiados para el tratamiento de tumores sin mutación K-ras, pero además poseen una alta actividad en la vía de ras nativo debido a la sobreexpresión de receptores de factor de crecimiento. Mientras muchos FTIs han llegado a evaluación preclínica, sólo tres han llegado ha probarse más allá de la Fase I. Estos incluyen R 115777 (Zarnestra), SCH 66336 (Sarasar) y BMS 214662. El R 115777 y SCH 66336 son agentes activos orales, mientras que BMS 214662 se administra por vía parenteral.

Vacuna péptido Ras: El linfocito T puede reconocer antígenos en la forma de pequeños péptidos derivados de proteínas intactas degradadas y presentadas al sistema mayor de histocompatibilidad clase I o II. Oncoproteinas Ras son presentadas en tal vía. Mutaciones puntuales de la familia del oncogen Ras producen epítopes alterados que son únicos en las células cancerosas. Varios estudios Fase I de vacuna péptido de mutación de Ras (p21) con inmunoterapia adyuvante en pacientes con NSCLC están en desarrollo. Prolonga la estabilización de enfermedad en un estudio (23).

Raf Kinasa

Oligonucleotido antisense ISIS 5132: Es un oligonucleótido antisense diseñado para hibridizar a una secuencia 3 de la región de RNAm de c-raf kinasa humano (24). La trombocitopenia no dependiente de dosis y fatiga son los efectos adversos reportados. La actividad dependiente de esquema y la supresión de la expresión de RNAm c-raf favorece el uso de régimen de infusión de corta duración. Estabilización de enfermedad en SCLC ha sido reportado en estudios Fase I.

Inhibidor Raf-1 kinasa BAY 43-9006: es un potente inhibidor oral selectivo de Raf 1. En modelos de tumor, la inhibición del crecimiento del tumor dosis dependiente fue desde 44% a 81%, sugiriendo propiedades citostáticas. La estabilización de enfermedad por al menos 5 meses se ha visto en dos pacientes con carcinoma hepatocelular. Otro paciente con carcinoma colorectal presentó enfermedad estable en los últimos 4 meses. Aun no hay resultados en cáncer de pulmón.

Mapk Kinasa
La activación oncogénica inapropiada de la vía MPK, tales como por ras, es una característica de muchas neoplasias. Un importante regulador es MAPK kinasa (MEK), el cual es un blanco estratégico para terapias de cáncer.

PD 184352, también conocido como CI 1040 es una activa difluorobenzamida oral que es altamente selectiva, con una inhibición nanomolar de MEK. En estudios preclínicos, se ha visto sinergismo con paclitaxel. Esta interferencia MAPK/MEK por UCN 01 resulta en una marcada potenciación de la activación de las caspasas y la apoptosis. Propiedades antiangiogénicas y antimetastásicas se han demostradas en modelos de tumores (25).

PI 3Ks pertenece a una familia de kinasas lipídicas que fosforilan el grupo 3 hidroxilo del anillo inositol de fosfolípidos. La activación de la vía PIK3 o Ras resulta en la producción de segundos mensajeros que afectan los blancos río abajo tales como Akt ( proteína kinana B) y la actividad kinasa p70 S6 (p70s6K). Entre las principales vías de señal afectadas por ckit, PI3K es particularmente importante y parece ser crucial en la transformación oncogénica (26). El blanco mamalian de rapamicina kinasa (mTOR), una kinasa serina /treonina, está estructuralmente relacionada a PI3K. La inhibición de mTOR bloquea la actividad de p70S6K, el cual media la fosforilación y activación de la protein kinasa ribosomal 40S y el factor de iniciación eucariótico 4E que se une a la proteína 1 (4E-BP1), llevando a la detención del crecimiento en la fase G1 del ciclo celular. Otras funciones regulatorias del ciclo celular son la activación del cdk y fosforilación de la proteína del retinoblastoma, así como la regulación de la ciclina D1. Así la inhibición de p70S6K podría anular la proliferación descontrolada de las células malignas con actividad aumentada de PI3K, resultando en altos niveles de Akt y p70S6K independiente de la activación de las mutaciones de ras.

CCI-779,un éster de rapamicina con propiedades farmacológicas mejoradas y solubilidad acuosa, inhibe a mTOR. Se ha demostrado una actividad antiproliferativa en varios tumores, en líneas celulares y modelos animales. La hipocalcemia grado 3 asintomática es la toxicidad limitante de dosis observada hasta la fecha. Se ha observado actividad clínica (una respuesta completa) en cáncer de pulmón.

Vía de señal del retinoide
Los retinoides representados por la vitamina A y sus análogos regulan el crecimiento celular, la diferenciación y función inmune. Son capaces de inhibir el crecimiento e inducir apoptosis en una variedad de líneas celulares tumorales. Esos efectos son mediados por cambios en la expresión génica a través de proteínas que se unen al núcleo, actuando como factores de transcripción.

Hay 2 tipos de receptores hormonales nucleares de retinoides: receptor del ácido retinoico (RAR) y receptor del retinoide X (RXR). Ambos pertenecen a la superfamilia de receptores corticoesteroidales y coexisten en muchas células. Los subtipos a, b y c de RAR y RXR tienen dominios amino y carboxiterminales conservados y diferentes. Cada subtipo de receptor tiene un patrón específico de expresión durante el desarrollo embrional y una distribución diferente en los tejidos adultos. La expresión diferencial de los subtipos de receptores está a su vez regulando la expresión de distintos grupos de genes. Heterodímeros de RAR y RXR se unen y regulan una secuencia de DNA específica.

Estudios han mostrado que la pérdida o disminución de la expresión de algunos de estos receptores ocurre en tejidos malignos y premalignos y que la expresión de estos receptores puede ser regulada por la terapia con retinoide. Estas observaciones sugieren que una desrregulación del metabolismo del retinoide puede estar implicada en la carcinogénesis. Se ha observado una expresión disminuida de RAR b en lesiones malignas y premalignas con un aumento del receptor después del tratamiento con isotretinoina. La expresión de RAR b también se ha encontrado disminuida en NSCLC (27).

Los retinoides se han usado en quimioprevención y como quimioterapia en los últimos años. Aunque isotretinoina no ha mejorado la prevención de segundos tumores primarios en un estudio fase III aleatorio en pacientes con estadio I NSCLC, se han visto algunos efectos beneficiosos en aquellos pacientes no fumadores.

Fenretinide un derivado sintético del ac. transretinoico mostró una baja toxicidad comparada con otros retinoides en un gran estudio de quimioprevención en cáncer de mama (28), y una alta actividad en inhibir carcinogénesis en modelos animales. El mecanismo de acción no se conoce ya que no se ha probado que fenretinide se una a receptores de retinoides conocidos.

Bexarotene
La principal limitación en la aplicación clínica de los retinoides es su toxicidad. Toxicidades clásicas: queilitis, cefalea, conjuntivitis, xeroderma, aumento de transaminasas, hipertrigliceridemia y pancreatitis.

Bexarotene (LGD 1069, el nombre comercial es targretin) es el primero de una subclase nueva de retinoides, retinoides selectivos RXR o llamados rexinoides, generalmente bien tolerados con efectos adversos reversibles. Su administración es oral, segura y no inmunosupresora. En un estudio fase I/II en pacientes con varios cánceres avanzados, retrasó la progresión tumoral en pacientes con NSCLC y cáncer de cabeza y cuello. Esto puede explicar la toxicidad limitante de dosis observada en muchos estudios fase I. En un estudio de publicación reciente, multinstitucional fase I/II con bexarotene diario más cisplatino y vinorelbina en pacientes en estadio avanzado de NSCLC (29), 50% presentó estabilización de enfermedad luego de 2 ciclos. El rango de sobrevida proyectado a los 1,2 y 3 años es de 61%, 32% y 30% respectivamente. Nueve de 28 pacientes (32%de la fase II) están aún vivos después de 24 o más meses. Estos resultados son reconfirmados por un estudio fase II/III aleatorio, doble ciego, placebo/control en NSCLC avanzado. El tiempo de progresión de tumor fue de 56 días en el grupo placebo y 177 días para altas dosis del grupo bexarotene.

Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.