Definición

En un paciente con hepatitis C (HC), se define como transaminasas persistentemente normales a la presencia de al menos dos o tres mediciones en rango normal, con un intervalo de al menos un mes, en un lapso de seis meses (Hepatology 2002; 36 (Suppl): 5179- 5184. Esta definición puede ser insuficiente, ya que, según la literatura, 40% a 50% de estos pacientes pueden presentar aumento en los niveles de transaminasas si se les hace un seguimiento durante dos a tres años; por tanto, aunque estos pacientes cumplan el requisito de los seis meses y se decida observar y no tratar, se les debe evaluar con transaminasas cada dos a tres meses, ya que muchos de ellos presentarán aumento de los valores en el transcurso de la enfermedad. La literatura señala que 20% a 30% de los pacientes con infección por virus hepatitis C (VHC) presentan transaminasas normales; en la práctica clínica, 15% a 30% de todos los pacientes con infección por VHC quedan dentro de esta definición (Fig. 1).

Figura 1. Niveles de transaminasas en pacientes con infección crónica por virus hepatitis C. LSN = límite superior normal (Conroy-C, et aL. N Engl J Med 1996;334:1691).

En la población general, una serie de factores pueden influir en los valores que en la actualidad se consideran como normales (Ann Int Med. 2002; 137: 1-9; Hepatology 1998; 27: 1213-1219). En la práctica, cada centro utiliza los valores de su respectivo laboratorio, de modo que los límites de normalidad varían de un centro a otro. Se sabe que los valores son más confiables cuando están en un nivel medio, por ejemplo, si el límite superior es 40 U/L y el paciente tiene niveles de 15 U/L o 20 U/L; en cambio, hay problemas para la interpretación cuando los niveles de transaminasas se acercan al límite superior, por ejemplo, un valor de 38 U/L, con valor máximo de referencia de 40 U/L. Si bien este grupo de pacientes está dentro del límite de la normalidad, no presentan transaminasas normales y, por tanto, este subgrupo de pacientes se debe tratar de una manera diferente.

Los pacientes con infección por VHC y transaminasas normales presentan lesiones histológicas menos graves, o más benignas, que los pacientes con transaminasas elevadas. No se puede afirmar que un paciente con transaminasas normales tenga el hígado completamente sano, ya que puede presentar lesiones bastante graves, incluso cirrosis hepática, es decir, la presencia de transaminasas normales no garantiza un hígado sano, aunque es más probable que existan lesiones más benignas con escasa fibrosis y actividad inflamatoria leve a moderada, en comparación con pacientes con HC con elevación de las transaminasas. En un trabajo de biopsias pareadas se observó que en 20% a 30% de los pacientes aumentó la fibrosis en un lapso de 7 años, lo que demuestra que la enfermedad continúa avanzando aunque las transaminasas estén normales, de modo que este parámetro no es un buen marcador de enfermedad: pacientes con transaminasas normales tienen presencia de cirrosis o progresión de la enfermedad en distinto grado.

Tratamiento

Algunos trabajos han demostrado el beneficio del tratamiento de este grupo de pacientes, quienes se comportan de manera similar a los que tienen transaminasas elevadas. La respuesta sostenida al tratamiento cambia según el genotipo viral (Fig. 2); en los pacientes con genotipo 2 ó 3, la respuesta es cercana a 80%; en los pacientes con transaminasas normales tratados por seis meses, los resultados son similares a los de los tratados durante un año. En el grupo del genotipo 1 hubo 40% de respuesta y los pacientes tratados durante un año mostraron mayor porcentaje de respuesta que los tratados durante seis meses.

Figura 2. Respuesta al tratamiento con interferón pegilado alfa 2a más ribavirina: transaminasas normales (International, Multicenter, Randomized, Controlled Study for the Treatment of Patients With Chronic Hepatitis C and Persistently Normal ALT Levels With Peginterferon alfa-2a and Ribavirin, Stefan Zeuzem).

Un aspecto relevante es el promedio de los niveles de transaminasas durante el tratamiento. Existía temor de que en los pacientes con transaminasas normales tratados con interferón convencional se elevaran los niveles de transaminasas durante la terapia y se pensaba que en ese caso, sería peor el tratamiento que la enfermedad. En trabajos realizados con interferón pegilado se ha demostrado que aún en pacientes que no responden a la terapia, los niveles de transaminasas se mantienen dentro de rangos normales. En los pacientes que respondieron a la terapia, aunque los valores se mantuvieron dentro de rango normal, en el laboratorio disminuyeron los valores de transaminasas (Fig. 3).

Figura 3. Niveles de transaminasas durante el tratamiento (International, Multicenter, Randomized, Controlled Study for the Treatment of Patients With Chronic Hepatitis C and Persistently Normal ALT Levels With Peginterferon alfa-2a and Ribavirin. Stefan Zeuzem).

Manejo de los pacientes HCV RNA (+) con transaminasas normales

En numerosos consensos se ha discutido el manejo de los pacientes con transaminasas normales. En 2005 la conducta era mantener una actitud expectante, sin realizar biopsia ni tratamiento, pero dicha posición ha ido cambiando y en la actualidad se habla de realizar terapia en forma individual. Es posible que en el futuro los pacientes con transaminasas normales se traten de la misma manera que los pacientes con transaminasas elevadas y que se otorgue cada vez menos importancia a los valores de transaminasas y más a otros factores, tales como genotipo, histología y características del paciente.

Tomar decisiones de acuerdo con el resultado de la biopsia hepática puede generar problemas en aspectos tales como la variabilidad del lugar de donde se saca la biopsia y la morbimortalidad asociada con el procedimiento. La biopsia hepática se debiera considerar sólo como un elemento más en el momento de decidir si tratar o no a un paciente con transaminasas normales, ya que hay muchas variables en juego, como la edad, genotipo, carga viral, enfermedades concomitantes y motivación del paciente para recibir tratamiento, entre otras.

Tratar al paciente tiene ventajas y desventajas. En pro está: la posibilidad de eliminar la enfermedad con las terapias actuales, que permiten una adecuada respuesta y buena tolerancia al tratamiento; la prevención de complicaciones; la respuesta sostenida virológica alta; la falta de evidencia de recaídas y el hecho de que los estudios de costo/efectivividad son favorables. En contra está: el hecho de que muchos pacientes pueden tener una historia natural favorable sin tratamiento; existe experiencia retrospectiva en pocos pacientes; la definición variable de transaminasas normales; los efectos adversos y el costo de la terapia, que no es un tema menor, sobre todo en países latinoamericanos, donde suele ser una limitante.

El flujograma de los pacientes con transaminasas normales se parece mucho al de los pacientes con transaminasas elevadas. Si se trata de un paciente bien motivado, con genotipo 2 ó 3, se puede tratar durante seis meses con interferón pegilado y ribavirina, sin necesidad de biopsia; en cambio, en un paciente con genotipo 1 la biopsia cumple un papel importante. Se tiende a hacer más biopsias a pacientes con genotipo 1 con transaminasas normales que con transaminasas elevadas; dependiendo del resultado de la biopsia se puede tomar la decisión de tratar o monitorizar a este grupo de pacientes (Fig. 4).

Figura 4. Flujograma de tratamiento en pacientes con infección por VHC-ARN positivo y transaminasas normales.

En conclusión, en los pacientes con hepatitis C y transaminasas normales la decisión de manejo debe ser individual, tomando en cuenta factores relacionados tanto con el paciente como con el virus. Si bien la biopsia hepática no es indispensable en estos pacientes, puede ser muy útil. En cuanto a la respuesta y tolerancia al tratamiento en pacientes con transaminasas normales, estos parámetros son similares a los de los pacientes con transaminasas elevadas.

Manejo de pacientes con HC e Insuficiencia Renal Crónica

Los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) constituyen una población difícil de manejar, ya que es preciso considerar una serie de particularidades. Primero, hay que tomar en cuenta que son pacientes con múltiples condiciones patológicas y que la hepatitis C es una más entre otras, como hemodiálisis, hipertensión arterial, diabetes mellitus o lupus eritematoso sistémico, que complican el manejo médico de estos pacientes. En segundo lugar, la prevalencia de anticuerpos positivos es variable en las unidades de diálisis y fluctúa entre 1% y 60%. Además, los factores de riesgo asociados con VHC en estos pacientes son el tiempo en diálisis y el número de transfusiones. Asimismo, en la población en diálisis se debe efectuar un tamizaje periódico para detectar anticuerpos contra el VHC. Estos pacientes pueden tener cierto grado de inmunosupresión, por lo que, si un paciente en diálisis tiene alta sospecha clínica y transaminasas elevadas, sin otra causa aparente, aunque tenga anticuerpos anti-VHC negativos se debe hacer un ARN (ácido ribonucleico), porque en muchos casos esta prueba es positiva, con falso negativo de anticuerpos. Muchas veces estos pacientes hemodializados no ven la HC como una enfermedad grave, sino como un obstáculo más para el trasplante renal, visión de la enfermedad que difiere de la del paciente no renal.

El tratamiento consiste en monoterapia con interferón, ya que la ribavirina constituye un problema en este grupo de pacientes, debido al síndrome anémico que padecen. En algunos estudios se la ha utilizado en dosis bajas, pero está contraindicada. Asimismo, una vez que el paciente ha sido trasplantado el tratamiento con interferón está contraindicado, ya que puede provocar rechazo del trasplante, de manera que se debe hacer todo lo posible por tratar la HC antes del trasplante renal. En líneas generales, la enfermedad de estos pacientes es relativamente benigna, con bajo porcentaje de fibrosis y cirrosis, debido a que los pacientes tienen poco tiempo de haber sido infectados; en su mayoría son pacientes que se infectaron durante el periodo de diálisis y tienen máximo 5 a 6 años de evolución, lo que explicaría que las biopsias sean benignas, aunque puede haber pacientes con fibrosis o cirrosis, independientemente de los niveles de aminotransferasas. En esta población, las transaminasas tienen menos valor que en la población general. La infección por VHC afecta la sobrevida, en especial en los pacientes en hemodiálisis y en los pacientes trasplantados que presentan enfermedad hepática (Figuras 5 y 6).

Figura 5. Sobrevida en pacientes con insuficiencia renal crónica e infección por VHC (American Journal of Kidney 2003: Diseases, Vol 42, No 4 (October), pp 631-657 631).

Figura 6. Sobrevida en pacientes con trasplante renal e infección por VHC (American Journal of Kidney Diseases, Vol 42, No 4 (October), 2003: pp 631-657 631).

De igual forma, en los pacientes con VHC el porcentaje de rechazo post-trasplante es mayor en comparación con los pacientes sin VHC, pero ello no debe constituir una contraindicación del trasplante renal.

El tratamiento con interferón convencional en monoterapia permite conseguir una respuesta virológica sostenida en mayor proporción que lo que se consigue con la misma terapia en pacientes sin insuficiencia renal crónica, lo que se podría explicar por diversos factores, tales como el corto tiempo de evolución de la enfermedad, la presencia de lesiones histológicas leves y la distinta farmacocinética que presenta el interferón en estos pacientes, que hace que la vida media del interferón se prolongue y los niveles plasmáticos se mantengan constantes por más tiempo. Estos pacientes también responden mejor que la población general al tratamiento con interferón convencional, aunque el porcentaje de suspensión es un poco más alto que en ésta, pero se puede decir que 3 de cada 4 pacientes logran completar el tratamiento

Hay poca experiencia en estos pacientes en cuanto al interferón pegilado y los resultados de diversos estudios son contradictorios, con respuesta virológica sostenida que fluctúa entre 0% y 40% en las distintas series. No existen suficientes trabajos en la literatura que sugieran que es mejor utilizar interferón pegilado en este grupo de pacientes.

En el consenso realizado en 2005 en Venezuela se estableció que a un paciente que esté en hemodiálisis, candidato a trasplante renal y con VHC positivo, se le debe realizar una biopsia hepática. Si hay cirrosis hepática, el tratamiento es más complicado y se debe plantear la posibilidad de un trasplante hepático y renal; si en la biopsia no hay cirrosis, se debe insistir con el tratamiento antiviral pre-trasplante y una vez que haya terminado la terapia se deberá realizar el trasplante renal (Fig. 7).

Figura 7. Flujograma manejo de pacientes con insuficiencia renal e infección por VHC (Consenso Venezolano de Hepatitis C 2005).

Resumen

• La infección por VHC es un problema frecuente en pacientes con insuficiencia renal crónica.
• La biopsia hepática es recomendable en pacientes con ARN positivo para VHC candidatos a transplante renal, independientemente de los valores de transaminasas.
• La monoterapia con interferón es eficaz y segura en pacientes con IRC y HVC.
• No se ha demostrado que el interferón pegilado sea superior al interferón convencional en este grupo de pacientes.