Definición

Los tumores neuroendocrinos (NE) son un grupo heterogéneo de tumores que se originan en las células neuroendocrinas (1888). Langley, en 1994 definió a la célula neuroendocrina como aquella célula que produce neurotransmisores, neuromoduladores o neuropéptidos, que posee gránulos de secreción y carece de axones y sinapsis. El crecimiento descontrolado de estas células origina el tumor neuroendocrino (1). En 1980, la Organización Mundial de la Salud (OMS) definió al tejido neuroendocrino, desde un punto de vista morfofuncional e inmunohistoquímico, como tumores o células que tienen cromogranina A, sinaptofisina y enolasas, asociados con un síndrome secretor.

Hay gran variedad de tumores NE, entre los que se destacan: tumores carcinoides; tumores gastroenteropancreáticos (GEP), como el gastrinoma, los insulinomas y vipomas, entre los más importantes; tumores secretores de catecolaminas, como feocromocitomas, paragangliomas, ganglioneuromas, ganglioneuroblastomas, simpaticoblastomas y los más frecuentes, que son los neuroblastomas; cáncer medular de tiroides; tumor cromófobo hipofisiario; tumor de células de Merckel; y el tumor pulmonar de células pequeñas. Todos ellos constituyen la gran familia de tumores NE, que pueden tener o no asociación clínica con un síndrome secretor.

Etiología de los tumores neuroendocrinos

Corresponden en su mayoría a tumores esporádicos; presentan cierta predisposición genética, como se observa en las neoplasias endocrinas múltiples; tienen baja incidencia anual, alrededor de 2/100.000 casos; se encuentran en 0,5% a 1% de las autopsias; ocurren en dos grupos etarios: entre los 15 y 25 años y entre los 65 y 75 años de edad; en menores de 50 años es más frecuente en mujeres, en una proporción de 2:1, pero en mayores de 50 años, es más frecuente en hombres, en la misma proporción.

El tumor carcinoide, que es el más común de todos, deriva de las células enterocromafines productoras de serotonina; causa el síndrome carcinoide, caracterizado por hipotensión, diarrea, valvulopatía, broncoconstricción y sensación de enrojecimiento facial. Su principal localización es en intestino delgado (65%), broncopulmonar (25%) y cerca de 10% no tienen un primario conocido; alrededor de 22% de los casos cursan con metástasis y, de estos casos, la mitad son tumores cuyo primario no se logra encontrar. La sobrevida global a cinco años es de 70% a 80%, de un 90% en los casos sin metástasis y no más de 20% a 30 % cuando existen éstas. Los tumores de mejor pronóstico son los de origen pulmonar y apendicular.

Terapias disponibles para tumores neuroendocrinos

En la actualidad se dispone de manejo médico para los bochornos, diarrea y otros síntomas que forman parte del síndrome secretor; hay análogos de somatostatina; interferón alfa; radionúclidos, como el metoxi-isobutil-isonitrilo (MIBG) marcado con yodo 131. Las tasas de respuestas a la quimioterapia sistémica han sido tradicionalmente muy malas (5%-30%). Cuando hay compromiso hepático, que es una marca de pronóstico de estos tumores, se puede optar por quicio-embolización de la arteria hepática o ablación de los tumores por radiofrecuencia. Finalmente, existe la terapia mediante análogos de somatostatina radiomarcados, que se consideran como el adelanto más importante en el campo de la medicina nuclear: cada día se describen buenos resultados en grupos cada vez más grandes de pacientes.

El origen de los tumores carcinoides puede ser variado: pulmonar, intestino delgado, que es el más frecuente, apéndice, colon, recto, estómago e incluso ovario. La tasa de metástasis regionales o a distancia y la tasa de sobrevida a cinco años, con o sin metástasis, es variable y depende del origen; por tanto, es muy importante, cuando sea posible, establecer el origen del tumor carcinoide para desarrollar una adecuada estrategia terapéutica (2).

Análogos de somatostatina radio-marcados

Los análogos marcados de somatostatina derivan de la somatostatina original; ésta tiene una vida media corta y, en general, están formados por ocho péptidos, por lo cual el fármaco primario se llamó octreotide. Estos análogos de somatostatina se fijan en los receptores de somatostatina, que se ubican en las superficies de las células tumora|es, donde se expresan en distinta proporción. Por ejemplo, los carcinoides tienen alrededor de 96% de positividad con análogos de somatostatina marcados con indio 111; los feocromocitomas, 86%; el cáncer medular de tiroides, 71%; los paragangliomas, 94%; insulinomas, 61%; y en los glucagonomas y gastrinomas se describe entre 90% y 100% de captación (3).

Hay varios análogos de somatostatina marcados con distintos radionúclidos. Los principales son 177Lu-Tyr3-Octreotide (DOTATOC), 90Y-Tyr3-Octreotate (DOTATATE), con Lutecio 177 e Itrio 90 como emisores de radiación. En un comienzo se utilizó octreotide marcado con indio 111 para diagnóstico y terapia; en la actualidad se deja sólo para diagnóstico. El indio 111 tiene vida media de 2,8 días, energía 245 keV, penetración 550 micrones y sólo se utiliza para diagnóstico. Se utilizó para terapia el yodo 131, pero se abandonó debido a sus efectos de radiación secundaria; en la actualidad se utiliza itrio 90, que tiene vida media de 2,7 días, energía 2,2 MeV, penetración 12 mm; y el lutecio 177, que tiene vida media de 6,7 días, energía 4 a 7 keV y penetración 1 mm.

La superficie de las células tumorales neuroendocrinas expresa al menos cinco subtipos de receptores diferentes (1 a 5). Tanto la distribución de estos subtipos como la afinidad por los análogos de somatostatina son variables: octreotide y octreotate presentan elevada afinidad por receptores tipo 1 y afinidad similar con el tipo 2. El octreotate tiene alta afinidad para el subtipo 3, a diferencia del octreotide, que presenta alta afinidad por el subtipo 4. La afinidad del octreotate por el subtipo 5 es alrededor de 10 veces superior a la del octreotide. El octreotate tendría mayor afinidad por un mayor número y una mayor proporción de estos cinco subtipos de receptores de somatostatina (4). Lutecio 177 Dota-Lanreotide es una nueva molécula que se está comenzando a utilizar y que tendría máxima afinidad por la mayor parte de los receptores de somatostatina ya descritos (5).

Hay diferencias moleculares y radionúclidas que se debe tener presente al momento de elegir el tipo de análogo de somatostatina y el isótopo unido a ella que se va a utilizar. Se cuenta con al menos dos isótopos: el itrio 90 y el lutecio 177, y con dos moléculas: octreotride y octreotate. Estas moléculas presentan diferencias en cuanto a: afinidad por los subtipos de receptores de somatostatina, como ya se dijo; tiempo de residencia tisular; mecanismos de depuración y toxicidad renal, que son menores en el octreotate, lo que hace que ésta sea la molécula de elección.

Los radionúclidos tienen distintos rangos de energía y penetración; el lutecio177 presenta menos energía y un rango de penetración de 1 mm, por lo que sería de elección en el caso de metástasis pequeñas, mientras que el itrio 90 presenta rango de energía mayor y penetración de 10 mm, por lo que sería de utilidad para metástasis de mayor tamaño. El Indio 111 tiene 0,5 mm de penetración, por sus electrones Auger y es poco eficiente, por lo que se ha abandonado su uso. Por último, cabe destacar el yodo 121, que presenta 2 mm de penetración, lo que permitiría combinarlo con itrio 90 o lutecio 177. En algunos protocolos se ha demostrado mayor efecto con ambos radionúclidos. Una ventaja del lutecio 177 es que tiene emisión gama, por lo que las imágenes en gamacámara son de mayor calidad que las que se obtienen con el itrio 90.

Impacto sobre la sobrevida y calidad de vida

En los primeros trabajos en que se utilizó indio 111 (con octeotride (DOTATOC) y yodo131 MIBG), se observó una diferencia significativa en las curvas de sobrevida de Kaplan Meier, a favor de los grupos tratados sobre los no tratados (6). Algunos análisis publicados se refieren a alrededor de 300 pacientes tratados con itrio 90, principalmente, y lutecio177, utilizando octreotide y octreotate por, los grupos de Rotterdam y Milán, que son los que más han trabajado en esta área. Se utilizaron como criterios de respuesta la mejoría sintomática, la disminución en los niveles de hormonas circulantes producidas por el tumor y la disminución de la masa tumoral, medida por imágenes. Se clasificó la respuesta, de acuerdo con los criterios OMS/RECIST, en respuesta completa, parcial, enfermedad estable y progresión. Se observó que hubo respuesta completa en un porcentaje de pacientes bajo, pero significativo, con algún tipo de respuesta en la mayoría de ellos, por lo cual este tratamiento se considera útil como acción paliativa (7).

En cuanto a la respuesta que obtuvo el grupo de Milán en 141 pacientes tratados con itrio 90-DOTATOC, se observó respuesta completa en alrededor de 4%; parcial en 22%; y progresión de la enfermedad en 18% de los pacientes. La máxima respuesta fue lograr la estabilización de la enfermedad en 55% de ellos; por lo tanto, se concluye que por lo menos 80% de los pacientes presentaron algún tipo de respuesta, lo cual es bastante bueno en una enfermedad para la cual no hay otro tratamiento efectivo (8).

En cuanto a la experiencia de Rotterdam con itrio 90-DOTATOC e indio111-DOTATOC, en 60 pacientes, se observó una diferencia evidente entre los pacientes tratados, en comparación con los no tratados. Además, destaca la respuesta que se obtuvo en los tratados con itrio 90 frente a los tratados con indio 111, motivo por el cual este último fue retirado de la lista de los radionúclidos útiles para terapia (9).

En resumen, en cuanto a las terapias con itrio 90 y lutecio 177, hay un número importante de pacientes en quienes se observa progresión de la enfermedad: entre 11% y 25% con itrio 90, y alrededor de 18% con lutecio 177; lo anterior apoya la afirmación de que el lutecio 177 tendría mayor efecto, sobre todo cuando el tratamiento es precoz y las lesiones metastásicas son pequeñas. La tasa de enfermedad estable oscila entre 65% y 74% con itrio 90, y se acerca a 55% con lutecio 177 (10).

Con respecto a la toxicidad grave según la clasificación de la OMS, es decir, grado III o IV, se ha descrito entre 8% y 9% de toxicidad, especialmente hematológica, con itrio 90; la toxicidad renal, que fue una de las preocupaciones iniciales, se ha logrado controlar de manera satisfactoria con el uso de medidas de protección renal. El lutecio 177 presenta alrededor de 2% de toxicidad, básicamente hematológica, lo que reafirma que se perfila como un isótopo de elección en pacientes con compromiso de la función renal. Al observar la progresión del deterioro del clearance de creatinina, como parámetro óptimo de evaluación de la función renal, los pacientes tratados con itrio 90-DOTATOC presentan una baja, desde 60 ml/min a menos de 20 ml/min, a los cinco años; en cambio, en los tratados con lutecio 177-DOTATATE (octreotate) el clearance disminuye a una tasa mucho menor y casi no se afecta la función renal global (11).

Criterios de inclusión y contraindicaciones

Los criterios de inclusión son: tumor inoperable, tumor metastático, tumor con demostración de receptores para somatostatina en todos los sitios comprometidos; reserva medular, medida como hemoglobina sobre 10 g/dl, glóbulos blancos sobre 3.000 y plaquetas sobre 100.000; reserva renal, medida por clearance de creatinina mayor de 40 ml/min; reserva hepática, medida por perfil hematológico convencional; buen performance status y tiempo de recuperación de dos meses, si se ha utilizado quimioterapia previamente.

Las contraindicaciones son: embarazo, lactancia, mielosupresión, compromiso metastático de médula ósea extenso, compromiso de la función renal e insuficiencia renal crónica, compromiso hepático extenso, haber alcanzado la dosis límite por dosimetría y performance status malo.

En resumen, la terapia con radionúclidos es una alternativa terapéutica, tal vez sólo paliativa cuando el paciente tiene metástasis; pero hay pocos tratamientos efectivos para los tumores NE: los que no son operables o son metastáticos sólo se benefician del itrio 90 o lutecio 177, unidos a los análogos de somatostatina, por lo que esta opción debe estar disponible para el manejo atecuado de estos enfermos.

Referencias

1. Langley K. The neuroendocrine concept today. Ann NY Acad Sci 1994; 733:1-17
2. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr relat cancer 2004; 11: 1-18.
3. Kaltsas GA, Stefanodou Z, Papadogias D et al. Treatment of advanced neuroendocrine tumors with the radiolabeled somatostatine analogue octreotide. Hormones 2002; 1: 149-156.
4. Kaltsas GA, Mukherjee JJ, Grossman AB. The value of radiolabelled MIBG and octreotide in the diagnosis and management of neuroendocrine tumors. Ann Oncol 2001; 12 (suppl 2) S47-S50
5. Banerjee S, Das T, Chakraborty S et al. 177Lu-DOTA-lanreotide: a novel tracer as a targeted agent for tumor therapy. Nucl Med Biol 2004; 31: 753-759.
6. Nguyen C, Faraggi M, Giraudet AL et al. Long-term efficacy of radionuclide therapy in patients with disseminated neuroendocrine tumors uncontrolled by conventional therapy. J Nucl Med 2004; 45:1660-1668.
7. Kwekkeboom DJ, Mueller-Brand J, Paganelli G et al. Overview of results of peptide receptor radionuclide therapy with 3 radiolabeled somatostatin analogs. J Nucl Med 2005; 46: 62S.
8. Bodei L, Cremonesi M, Grana C et al. Receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTA-Tyr3-octreotide (90Y-DOTATOC) in neuroendocrine tumors. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31:1038-1046.
9. Valkema R, Pauwels S, Kvols LK et al. Survival and response after peptide receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTA,Tyr3-octreotide in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Semin Nucl Med 2006; 36: 147-156.
10. Kaltsas GA, Papadogias D, Makras P et al. Treatment of advanced neuroendocrine tumors with radiolabeled somatostatine analogues. Endocrine related cancer 2005; 12: 683-699
11. Valkema R, Pauwels SA, Kvols LK et al. Long-term follow-up of renal function alter peptide receptor radiation therapy with 90Y-DOTA,Tyr3-octreotide and 177Lu-DOTA,Tyr3-octreotate. J Nucl Med 2005; 46:83S-91S