Is pirfenidone effective for idiopathic pulmonary fibrosis?

Jeldres, Alejandro; Labarca, Gonzalo

doi:10.5867/medwave.2017.6844

Living FRIendly Summaries of the Body of Evidence using Epistemonikos (FRISBEE)

Medwave 2017;17(Suppl1):e6844 doi: 10.5867/medwave.2017.6844

Is pirfenidone effective for idiopathic pulmonary fibrosis?

Alejandro Jeldres, Gonzalo Labarca

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Resumen

Se ha planteado que la pirfenidona, un agente antifibr�tico, podr�a cambiar el curso de la fibrosis pulmonar idiop�tica, una enfermedad de pron�stico ominoso y para la cual pr�cticamente no existen terapias efectivas. Utilizando la base de datos Epistemonikos, la cual es mantenida mediante b�squedas en m�ltiples bases de datos, identificamos trece revisiones sistem�ticas que en conjunto incluyen nueve estudios primarios, siete de los cuales son aleatorizados y cuyos resultados se analizaron en este resumen. Extrajimos los datos, realizamos un metan�lisis y preparamos tablas de resumen de los resultados utilizando el m�todo GRADE. Concluimos que la pirfenidona disminuye la progresi�n de la enfermedad y la mortalidad en la fibrosis pulmonar idiop�tica. Si bien se asocia a efectos adversos gastrointestinales y cut�neos frecuentes, estos en general no son severos.

Problema

La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad de baja frecuencia y de etiología incierta [1]. Su pronóstico es similar al del cáncer pulmonar y hasta la última década ninguna intervención había demostrado beneficios en sobrevida [2]. Posterior al diagnóstico, la sobrevida disminuye rápidamente y varios factores, incluyendo las exacerbaciones, el tiempo de progresión de la enfermedad y el deterioro en las funciones respiratorias se asocian con un peor pronóstico [3],[4].

La pirfenidona [5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona) es un antifibrótico, antioxidante y antiinflamatorio de administración oral, cuyo mecanismo de acción se basa en actuar como un scavenger de radicales libres de hidroxilo (OH-) y aniones superóxidos (O-), llevando a la disminución de la producción de citoquinas (TNF-alfa, IFN-gamma, IL-1Beta, IL-6) e inhibiendo la proliferación de fibroblastos [5]. En el año 1999 se publicó un primer estudio que mostró mejoría en capacidad funcional, exacerbaciones y sobrevida, luego de lo cual se han realizado otros ensayos [6],[7], que llevaron a que en 2014 la FDA aprobara su uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática [8].

Métodos

Utilizamos la base de datos Epistemonikos, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples bases de datos, para identificar revisiones sistemáticas y sus estudios primarios incluidos. Con esta información generamos un resumen estructurado, siguiendo un formato preestablecido, que incluye mensajes clave, un resumen del conjunto de evidencia (presentado como matriz de evidencia en Epistemonikos), metanálisis del total de los estudios, tablas de resumen de resultados con el método GRADE, y tablas de otras consideraciones para la toma de decisión.

Mensajes clave

La pirfenidona disminuye la progresión de la enfermedad y la mortalidad en la fibrosis pulmonar idiopática.
La pirfenidona tiene efectos adversos gastrointestinales y cutáneos frecuentes, aunque no severos.

Acerca del conjunto de evidencia para esta pregunta

Cuál es la evidencia.
Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.

Encontramos trece revisiones sistemáticas publicadas en 14 referencias [2],[9],[10],[11],[12],[13],[14],[15],[16], [17],[18],[19],[20],[21] que incluyen nueve estudios primarios, reportados en 10 referencias [6],[22],[23],[24], [25],[26],[27],[28],[29],[30], entre ellos siete estudios controlados aleatorizados publicados en ocho referencias [22],[23],[24],[25],[26],[27],[29],[30].
Dos estudios aleatorizados [30],[31] no fueron considerados en este resumen dado que la población de estudio no correspondía con la de la pregunta investigada.
Esta tabla y el resumen en general están basados en los cinco estudios aleatorizados pertinentes a la pregunta.

Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios

Todos los estudios incluyeron pacientes con diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática de acuerdo a las normas de la Sociedad Torácica Americana del año 2011.
La edad de los pacientes fluctuó entre 20 y 80 años. Un estudio incluyó pacientes con PaO2 ≥ 70 mmHg en reposo y SpO2 ≤ 90% en ejercicio [25], dos estudios incluyeron pacientes con diagnóstico de fibrosis pulmonar en el último año [24],[25], mientras que otros tres los incluyeron si el diagnóstico había sido hecho en los últimos cuatro años [22],[23],[26],[27].
Tres estudios incluyeron pacientes con capacidad vital funcional entre 50 y 90% [22],[23],[26],[27], tres estudios incluyeron pacientes con DLCO > 30% [22],[23], [26],[27], dos estudios incluyeron pacientes con test de caminata en seis minutos mayor o igual a 150 m [23], [26],[27] y un estudio incluyó pacientes con VEF1/CVF > 70% [22].

Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios

Todos los estudios utilizaron pirfenidona como monoterapia. Tres estudios utilizaron pirfenidona en dosis de 2400 mg al día [22],[23],[26],[27] y dos estudios utilizaron pirfenidona en dosis de 1800 mg al día [24],[25]. Dos estudios administraron el tratamiento concomitante con prednisolona en dosis de menos de 10 mg al día [24],[25]. Todos los estudios compararon contra placebo.

Qué tipo de desenlaces midieron

Las distintas revisiones sistemáticas identificadas agruparon los desenlaces de la siguiente forma:

Mortalidad por cualquier causa y relacionada con la fibrosis pulmonar idiopática

Exacerbaciones agudas

Progresión de la enfermedad a 52 semanas (caída en CVF > o = al 10%, caída en DLCO > o = 15%, muerte)

Cambio en el test de caminata en seis minutos

Cambio en capacidad vital funcional predicha

Eventos adversos no serios (cambio en aminotransferasas y relacionados con la piel) y severos

Calidad de vida

Escala de disnea

Resumen de los resultados

La información sobre los efectos de la pirfenidona está basada en cinco estudios aleatorizados [22],[23],[24],[25],[26],[27] que incluyeron 1567 pacientes. Todos los estudios midieron el desenlace mortalidad y cambio en capacidad vital funcional, dos estudios [24],[25] midieron el desenlace exacerbaciones agudas y cuatro estudios [22],[23],[24],[26],[27] midieron el desenlace sobrevida libre de progresión. El resumen de los resultados es el siguiente:

La pirfenidona disminuye la mortalidad en la fibrosis pulmonar idiopática. La certeza de la evidencia es alta.
La pirfenidona disminuye la progresión de la enfermedad en la fibrosis pulmonar idiopática. La certeza de la evidencia es alta.
La pirfenidona podría reducir el riesgo de exacerbaciones agudas, pero la certeza de la evidencia es baja.
La pirfenidona tiene efectos adversos gastrointestinales frecuentes, aunque no severos. La certeza de la evidencia es alta.
La pirfenidona tiene efectos adversos cutáneos frecuentes, aunque no severos. La certeza de la evidencia es alta.

Otras consideraciones para la toma de decisión

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

Esta evidencia se aplica a pacientes adultos con diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática.
Si bien los estudios evaluaron a pacientes con enfermedad leve a moderada, creemos que no es razonable extrapolar sus resultados a aquellos con formas más avanzadas de enfermedad o a aquellos con enfermedad pulmonar difusa del tipo no fibrosis pulmonar idiopática (esto considerando que dado el costo/beneficio de la terapia en pacientes con enfermedad severa es recomendable evaluar como alternativa el transplante pulmonar).

Sobre los desenlaces incluidos en este resumen

Los desenlaces seleccionados para el resumen de resultados son aquellos considerados como críticos en la toma de decisión por los autores de este artículo.
Si bien algunas revisiones otorgan un rol importante a desenlaces funcionales, la inclusión de estos no modificaría la toma de decisión, ya que sólo enfatizan que existe un beneficio claro. Por ejemplo, 108 pacientes menos sufrieron deterioro en el test de caminata en seis minutos con pirfenidona (IC 95% de 63 a 150 menos; RR 0,74 [IC 95% de 0,64 a 0,85]; certeza alta).

Balance riesgo/beneficio y certeza de la evidencia

Pirfenidona muestra beneficio claro sobre los desenlaces más importantes, y los efectos adversos, si bien son frecuentes, no son severos.
El balance entre los beneficios y riesgos es claramente favorable a la utilización de esta intervención.

Qué piensan los pacientes y sus tratantes

La evidencia presentada en este resumen debiera llevar a que la mayoría de los pacientes y tratantes se inclinen por su utilización.
Es importante discutir los efectos adversos con anticipación, y en caso de que aparezcan, abordarlos precozmente como forma de reforzar la adherencia al tratamiento.

Consideraciones de recursos

Probablemente el costo sea una de las limitaciones principales en la utilización de este fármaco. Se trata de una intervención de alto costo, que además no se encuentra disponible aún en muchos países.
La relación costo/efectividad en los lugares en que se ha evaluado parece ser favorable [12]. Sin embargo, en lugares en que el costo del fármaco sea elevado es deseable realizar una evaluación formal de este factor, en especial si existen recursos limitados.

Diferencias entre este resumen y otras fuentes

Las conclusiones de nuestro resumen son concordantes con las de las revisiones sistemáticas identificadas.
Nuestro resumen es consistente con la principal guía clínica en esta área, la cual sugiere el uso de pirfenidona, aunque la recomendación es débil [31]. Es muy probable que esto se deba a que no incorpora una proporción importante de la evidencia sintetizada en este artículo.

¿Puede que cambie esta información en el futuro?

La probabilidad de que futura evidencia cambie las conclusiones presentadas en este resumen es muy baja, debido a la certeza de la evidencia existente.

Cómo realizamos este resumen

Mediante métodos automatizados y colaborativos recopilamos toda la evidencia relevante para la pregunta de interés y la presentamos en una matriz de evidencia.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva: Pirfenidona para la fibrosis pulmonar idiopática

Notas

Si con posterioridad a la publicación de este resumen se publican nuevas revisiones sistemáticas sobre este tema, en la parte superior de la matriz se mostrará un aviso de “nueva evidencia”. Si bien el proyecto contempla la actualización periódica de estos resúmenes, los usuarios están invitados a comentar en Medwave o contactar a los autores mediante correo electrónico si creen que hay evidencia que motive una actualización más rápida.

Luego de crear una cuenta en Epistemonikos, al guardar las matrices recibirá notificaciones automáticas cada vez que exista nueva evidencia que potencialmente responda a esta pregunta. El detalle de los métodos para elaborar este resumen están descritos aquí: http://dx.doi.org/10.5867/medwave.2014.06.5997.

La Fundación Epistemonikos es una organización que busca acercar la información a quienes toman decisiones en salud, mediante el uso de tecnologías. Su principal desarrollo es la base de datos Epistemonikos (www.epistemonikos.org).

Los resúmenes de evidencia siguen un riguroso proceso de revisión por pares interno.

Declaración de conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo.

Esta obra de Medwave est� bajo una licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribuci�n y reproducci�n del art�culo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el cr�dito correspondiente al autor del art�culo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.

Cuál es la evidencia. Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.	Encontramos trece revisiones sistemáticas publicadas en 14 referencias [2],[9],[10],[11],[12],[13],[14],[15],[16], [17],[18],[19],[20],[21] que incluyen nueve estudios primarios, reportados en 10 referencias [6],[22],[23],[24], [25],[26],[27],[28],[29],[30], entre ellos siete estudios controlados aleatorizados publicados en ocho referencias [22],[23],[24],[25],[26],[27],[29],[30]. Dos estudios aleatorizados [30],[31] no fueron considerados en este resumen dado que la población de estudio no correspondía con la de la pregunta investigada. Esta tabla y el resumen en general están basados en los cinco estudios aleatorizados pertinentes a la pregunta.
Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios	Todos los estudios incluyeron pacientes con diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática de acuerdo a las normas de la Sociedad Torácica Americana del año 2011. La edad de los pacientes fluctuó entre 20 y 80 años. Un estudio incluyó pacientes con PaO2 ≥ 70 mmHg en reposo y SpO2 ≤ 90% en ejercicio [25], dos estudios incluyeron pacientes con diagnóstico de fibrosis pulmonar en el último año [24],[25], mientras que otros tres los incluyeron si el diagnóstico había sido hecho en los últimos cuatro años [22],[23],[26],[27]. Tres estudios incluyeron pacientes con capacidad vital funcional entre 50 y 90% [22],[23],[26],[27], tres estudios incluyeron pacientes con DLCO > 30% [22],[23], [26],[27], dos estudios incluyeron pacientes con test de caminata en seis minutos mayor o igual a 150 m [23], [26],[27] y un estudio incluyó pacientes con VEF1/CVF > 70% [22].
Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios	Todos los estudios utilizaron pirfenidona como monoterapia. Tres estudios utilizaron pirfenidona en dosis de 2400 mg al día [22],[23],[26],[27] y dos estudios utilizaron pirfenidona en dosis de 1800 mg al día [24],[25]. Dos estudios administraron el tratamiento concomitante con prednisolona en dosis de menos de 10 mg al día [24],[25]. Todos los estudios compararon contra placebo.
Qué tipo de desenlaces midieron	Las distintas revisiones sistemáticas identificadas agruparon los desenlaces de la siguiente forma: Mortalidad por cualquier causa y relacionada con la fibrosis pulmonar idiopática Exacerbaciones agudas Progresión de la enfermedad a 52 semanas (caída en CVF > o = al 10%, caída en DLCO > o = 15%, muerte) Cambio en el test de caminata en seis minutos Cambio en capacidad vital funcional predicha Eventos adversos no serios (cambio en aminotransferasas y relacionados con la piel) y severos Calidad de vida Escala de disnea