Key Words: Morvan's syndrome, intravenous immunoglobulins, thymic carcinoma, thymoma

Introducción

El término canalopatía describe a las enfermedades producidas por una anormalidad en el funcionamiento de los canales iónicos, que puede ocurrir por modificaciones estructurales o funcionales debidas a cambios genéticamente determinados. También puede ser la consecuencia del bloqueo en su función por factores externos, como toxinas o sustancias endógenas como anticuerpos (autoinmunes) [1].

El síndrome de Morvan es una canalopatía rara, caracterizada por la asociación de mioquimia, insomnio, disautonomia y afección del sistema nervioso central. Su prevalencia es desconocida, pero hasta ahora se han reportado aproximadamente 50 casos en la literatura médica [2],[3]. Su etiología autoinmune se sustenta en la presencia de anticuerpos contra los canales de potasio dependientes de voltaje (anti-CKDV) [4],[5], la presencia de bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo [6],[7], y la respuesta positiva a la terapia neuroinmunomoduladora con plasmaféresis o administración de inmunoglobulina intravenosa [4],[8]. La respuesta clínica al tratamiento con inmunoglobulina intravenosa no es frecuente en pacientes con tumor subyacente, como ocurre en este caso.

Presentación del caso

Hombre de 47 años de origen mestizo mexicano con antecedente de diagnóstico de timoma a los 39 años, el cual se trató con timectomía más radioterapia coadyuvante con respuesta total.

Se mantuvo en remisión clínica por tres años, posterior a lo cual presentó parestesias y dolor neuropático en la planta de los pies, con un curso insidioso y progresivo hacia las piernas, con sospecha diagnóstica inicial de una polineuropatía desmielinizante crónica. Se trató con carbamazepina de 200 mg cada ocho horas, dextroproxifeno de 65 mg cada 12 horas y duloxetina de 60 mg al día, sin obtener mejoría. Seis meses después presentó debilidad de miembros inferiores que limitó la marcha sin afectación de la función sensitiva. También manifestó insomnio por lo cual recibió tratamiento con oxcarbazepina de 900 mg al día y clonazepam de 0,3 mg cada ocho horas, sin respuesta. En los siguientes meses el paciente presentó disfagia, pérdida de 15 kilogramos de peso en seis meses (índice de masa corporal 16,8 kg/m²), disartria, mioquimia que persistía durante el sueño, taquicardia, prurito intenso, estreñimiento y alucinaciones visuales.

En el examen físico a su ingreso, el paciente se encontró con incapacidad para deambular, alteraciones en la memoria y el pensamiento abstracto, con deterioro cognitivo severo, pares craneales sin alteraciones. La auscultación cardiaca no reveló alteraciones, frecuencia cardiaca de 100 latidos por minuto, frecuencia respiratoria 16 respiraciones por minuto, presión arterial de 115/75 mmHg, presencia de fasciculaciones pectorales, linguales y en extremidades. También presentó hiperhidrosis, extremidades superiores con tono y fuerza muscular normal, extremidades inferiores con leve atrofia muscular, fuerza muscular 3/5, reflejos de estiramiento muscular ausentes, respuesta plantar flexora bilateral. El estudio de líquido cefalorraquídeo con hiperproteinorraquia (77 mg/dl; normal <45 mg/dl), sin pleocitosis y glucosa normal.

Los estudios de laboratorio revelaron leucocitosis (13 300 cel/μl) con neutrofilia (8569 cel/μl), plaquetas 311 000 cel/μl, hemoglobina 18,3 g/dL. Las pruebas de función tiroidea, renal y hepática, los electrólitos séricos y la creatinfosfocinasa resultaron con valores dentro del rango de referencia. Los anticuerpos anti receptores de acetilcolina, anti-Yo, anti-Hu, anticuerpos antinucleares y anticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos fueron negativos; al igual que el estudio de metales pesados. En la resonancia magnética cerebral no se observaron alteraciones. La electromiografía evidenció potenciales de acción involuntarios y descargas miotónicas en miembros inferiores y columna, así como ausencia de potenciales de fibrilación. En la tomografía axial de tórax se evidenció un engrosamiento pleural, por lo cual se realizó toracostomía con biopsia de lesión con informe histopatológico de un carcinoma tímico bien diferenciado.

En nuestro medio no se cuenta con la determinación de anticuerpos contra los canales de potasio dependientes de voltaje. El diagnóstico del síndrome de Morvan se basó en el cuadro clínico y en las alteraciones neurofisiológicas.

El paciente recibió tratamiento con inmunoglobulina intravenosa a razón de 400 mg por kilógramo de peso al día durante cinco días consecutivos, sin uso de glucocorticoides ni inmunosupresores. Luego, se presentó mejoría de la fuerza muscular (4+/5) con lo cual reinició la marcha, en tanto que desaparecieron la mioquimia, las alucinaciones, la disfagia y la disartria.

Persistió el dolor neuropático, la hiperhidrosis, el deterioro cognitivo y el insomnio con mejoría sintomática, tratada con gabapentina de 900 mg al día, dextroproxifeno de 65 mg cada 12 horas y clonazepam de 0,5 mg cada 8 horas. El paciente fue revalorado cada dos semanas sin presentar recaídas en los síntomas neurológicos, con respuesta satisfactoria a la inmunoglobulina intravenosa a corto plazo. Sin embargo, a los dos meses sufrió un episodio de muerte súbita durante el postoperatorio de la resección quirúrgica del tumor, asociada a una arritmia cardiaca. Este hecho impidió la evaluación de la eficacia a largo plazo.

Discusión

La etiología del síndrome de Morvan es desconocida. No obstante, se considera una enfermedad autoimune, la cual presenta una buena respuesta a la terapia neuroinmunomoduladora [4],[8].

Aunque inicialmente se consideró que existían anticuerpos dirigidos contra los canales de potasio dependientes de voltaje, recientemente se ha identificado que en la mayor parte de los casos, los antígenos son una proteína neuronal secretada denominada LGI1, involucrada en el control de la excitabilidad sináptica; y la proteína CASPR2 localizada en la superficie neuronal de varias regiones cerebrales y en la región yuxtaparanodal de axones mielinizados [9]. Los anticuerpos contra LGI1 se asocian preferentemente a un cuadro clásico de encefalitis límbica, en tanto que los anticuerpos contra CASPR2 muestran un espectro clínico más amplio, incluyendo el síndrome de Morvan, la neuromiotonía o una encefalitis límbica.

Existen además casos descritos de pacientes con anticuerpos contra el complejo canales de potasio dependientes de voltaje que no tienen anticuerpos contra LGI1 o CASPR2 [9]. En una revisión de las características serológicas de 29 pacientes con síndrome de Morvan se encontró positividad para anticuerpos anti canales de potasio dependientes de voltaje en 23 pacientes (79%). En 27 casos fue posible el estudio de antígenos, siendo positivo alguno de los antígenos CASPR2 y/o LGl1 en 26 casos (89,6%). La combinación más frecuente fue la presencia de anticuerpos CASPR2 más LGl1 en 13 casos, positividad para CASPR2 en seis casos. Menos frecuente fue sólo el anti-LGl1 en tres casos y en otros tres no se encontró ningún antígeno. Los títulos de anti CASPR2 fueron mayores que los de anti LGl1 en la mayoría de los casos. Tres pacientes presentaron positividad para CASPR2, LGl1 y contactin-2. Dos de los pacientes con anticuerpos anti canales de potasio dependientes de voltaje negativos fueron positivos, en un caso para LGl1 y en otro positivo para LGl1 y CASPR2 [2].

El rol de los otros anticuerpos en los casos con autoanticuerpos negativos continúa en cuestión. Las manifestaciones clínicas variaron con respecto a la positividad a ciertos antígenos, la presencia de cáncer, miastenia gravis y pérdida de peso se encontró únicamente en los casos positivos a anti CASPR2, mientras que los pacientes con anti LGl1 fue más frecuente la presencia de hiponatremia, alteraciones del humor y delirios. Los pacientes que fueron positivos a anti contactin-2 presentaron taquicardia y alteraciones en la presión arterial. Los pacientes que presentaron de forma aislada anti CASPR2 presentaron un peor pronóstico (mortalidad 66,7%).

En 2013 Lee et al. [3] describieron un caso y realizaron una revisión de los casos publicados en inglés en la base de datos PubMed, reportando 27 sujetos con síndrome de Morvan. Por su parte, Irani et al. [2] evaluaron todos los casos referidos al laboratorio de Oxford entre 2000 y 2010, período en que se reportaron 29 sujetos con síndrome de Morvan de diversas regiones del mundo. De ellos, ocho sujetos ya habían sido publicados previamente.

En la Tabla 1 se detallan las manifestaciones clínicas y el resultado de estudios complementarios en el Síndrome de Morvan (basados en los estudios mencionados), así como en la encefalitis límbica y neuromiotonía, dos condiciones asociadas a anticuerpos anti canales de potasio dependientes de voltaje, con las cuales se debe hacer diagnóstico diferencial [2],[3],[10].

Tabla 1. Manifestaciones clínicas y resultados de estudios de diagnóstico en enfermedades asociadas a anticuerpos anti canales de potasio dependientes de voltaje.

A diferencia de la mayor parte de los casos descritos en los que existe un volumen muscular normal o hipertrofia muscular, nuestro paciente presentó leve atrofia muscular que es una manifestación inusual, lo cual ha sido descrito únicamente en un caso previo [2].

El síndrome de Morvan puede presentarse como un síndrome paraneoplásico, siendo el timoma el tumor más frecuente asociado (56% de los casos) [11]. Otros tumores asociados son adenocarcinoma pulmonar, carcinoma de colon, adenocarcinoma prostático y granuloma pulmonar hialinizante. Habitualmente el síndrome de Morvan precede a la aparición de timoma, pero algunos casos ocurre después de timectomía [12]. En nuestro caso se presentó anunciando la recurrencia del tumor.

El tratamiento se basa en el uso de medicamentos que producen una mejoría sintomática y el tratamiento del tumor cuando esté presente. Se ha reportado el tratamiento exitoso en algunos casos con el uso de fenitoína y carbamazepina [13]. Los glucocorticoides pueden ser benéficos en algunos pacientes. Se ha documentado mejoría de los síntomas con el empleo de metilprednisolona de 1 gramo al día por cinco días [6], en otros casos no ha habido beneficios [7],[12],[14].

Para los trastornos autoinmunes y paraneoplásicos, la inmunoterapia es empleada en la mayoría de los casos sin una orientación clara, a partir de ensayos clínicos controlados [15]. Algunos estudios sugieren que la inmunoglobulina intravenosa puede ser útil [16]. Los mecanismos implicados son la neutralización de anticuerpos, regulación de la red idiotipo-antiidiotipo, bloqueo de receptores Fc IgG en fagocitos, control de la proliferación de linfocitos T autorreactivos y de la producción de linfocitos B que originan anticuerpos, modulación de la actividad del sistema del complemento y bloqueo de la activación y acciones de citocinas pro inflamatorias [17],[18].

Se ha reportado una respuesta satisfactoria al uso de inmunoglobulina intravenosa (400 mg por kilógramo de peso al día) durante cinco días [6],[19],[20]. En otros casos se ha empleado de forma favorable la plasmaféresis. Aunque el pequeño número de casos hace que sea imposible determinar el tratamiento más eficaz, y ningún medicamento es siempre eficaz, la mayoría de los pacientes respondieron a algún tipo de régimen inmunosupresor [10].

Conclusiones

Actualmente, el tratamiento del síndrome de Morvan aún tiene resultados variables. En nuestro caso el empleo de inmunoglobulina intravenosa permitió una mejoría rápida a corto plazo. Por esta razón, puede ser considerada como una opción terapéutica, especialmente en los casos refractarios a la terapia inmunosupresora estándar o cuando existe alguna contraindicación para esta última, como durante los procesos infecciosos.

Notas

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