Key Words: linear IgA bullous dermatosis, bullous disease

Introducción

La dermatosis por inmunoglobulina A lineal es un trastorno autoinmunitario poco frecuente, que se caracteriza por la presencia de lesiones vesiculosas y ampollares. Su diagnóstico se confirma con la realización de inmunofluorescencia directa, que muestra la presencia de depósitos de inmunoglobulina A en la unión dermoepidérmica [1]. Su incidencia en Sudamérica aún se desconoce.

A continuación exponemos el presente caso clínico, debido a la baja incidencia de esta patología en nuestra población y a su amplio diagnóstico diferencial, tanto en población pediátrica como adulta. Además, presenta una conducta terapéutica específica en comparación a otras dermatosis ampollares autoinmunes.

Presentación de caso clínico
Paciente femenino de 65 años de edad, con antecedentes de adenoma suprarrenal, hipertensión arterial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica secundaria a tabaquismo en tratamiento con atenolol. Refiere cuadro de dos meses de evolución, caracterizado inicialmente por prurito intenso y posterior aparición de lesiones eritematosas asociadas a vesículas, en tronco y extremidades superiores. Éstas aumentaron de tamaño en forma progresiva, adquiriendo algunas una distribución anular y que posteriormente evolucionaron a costras periféricas.

Al examen físico destacó extensa placa hiperpigmentada anular en tronco (Figura 1), de forma irregular, con borde eritematoso y erosiones costrosas de predominio periférico. Presentó lesiones de características similares de menor tamaño en dorso, glúteos (Figura 2) y extremidades superiores. En superficies flexoras de ambas muñecas se asoció a ampollas y vesículas tensas, de contenido seroso, sobre base eritematosa y piel sana (Figura 3). No se observó compromiso de mucosas.

Debido a estos antecedentes clínicos, se planteó como hipótesis diagnóstica dermatosis inmunoglobulina A lineal, por lo que se planificó biopsia incisional para su confirmación. Se comenzó a suministrar 30 milígramos de prednisona por vía oral, después de la obtención de la muestra.

El estudio histológico con tinción de hematoxilina-eosina, evidenció dermatitis vesicular subepidérmica con infiltrado inflamatorio de neutrófilos y eosinófilos (Figura 4), concordante con enfermedad ampollar autoinmune subepidérmica. La inmunofluorescencia directa mostró depósito lineal y continuo de inmunoglobulina A en zona de membrana basal (Figura 5), compatible con dermatosis por inmunoglobulina A lineal.

Examenes de control en rangos de normalidad y actividad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa normal. Se inició tratamiento con 50 miligramos y 100 miligramos de dapsona día por medio, evolucionando con hiperpigmentación post inflamatoria asimétrica en dorso, flanco y axila derecha, sin nuevas lesiones ampollares. Por este motivo, se redujo progresivamente la dosis de prednisona oral hasta la suspensión y se disminuyó dosis de dapsona a 50mg al día, con respuesta clínica favorable.

Figura 1. Gran placa hiperpigmentada anular con costras y eritema periféricos en tronco.

Figura 2. Placa hiperpigmentada anular con costra y eritema periféricos en glúteos.

Figura 3. Vesículas, ampollas y costras en cara anterior distal de antebrazo izquierdo.

Figura 4. Figura 4. Microscopía óptica. Tinción hematoxilina-eosina 4x: dermatitis vesicular subepidérmica con infiltrado inflamatorio de neutrófilos y eosinófilos.

Figura 5. Inmunofluorescencia directa 4x: depósito lineal de Inmunoglobulina A en la zona de membrana basal.

Discusión

La dermatosis por inmunoglobulina A lineal es una patología ampollar crónica, adquirida y de etiología autoinmune [1]. Se caracteriza por la presencia de ampollas subepidérmicas y depósito lineal de autoanticuerpos de inmunoglobulina A, contra múltiples antígenos localizados en la membrana basal. Éstos se visualizan mediante inmunofluorescencia directa o inmunofluorescencia indirecta [2]. Se presenta tanto en población pediátrica como adulta, con algunas diferencias semiológicas [3].

De acuerdo al sitio de división, se describen dos formas de dermatosis por inmunoglobulina A lineal:

• Tipo lámina lúcida: los antígenos más frecuentes son el LAD-1 (120 kDa) y el LABD97 (97 kDa) [4].
• Tipo sublámina densa (denominada también epidermólisis bulosa adquirida por inmunoglobulina A): el desprendimiento es más profundo, siendo el antígeno target el colágeno VII [5].

La dermatosis por inmunoglobulina A lineal fue reconocida por primera vez como entidad clínica en 1979 por Chorzelski y Jablonska [6]. Presenta una incidencia variable según ubicación geográfica, siendo mayor en China, sureste de Asia y África [1]. En Europa se estima en 0,5 casos nuevos por millón de habitantes al año [7]. La incidencia en América del Sur aún es desconocida.

Puede presentarse a cualquier edad, pero clásicamente muestra dos puntos máximos. El primero en niños entre cuatro y cinco años; y el segundo, como ocurre en el caso presentado, en adultos mayores de 60 años, con leve predominio por el sexo femenino [8].

La mayoría de las investigaciones sobre la enfermedad han mostrado que existe una fuerte asociación entre la dermatosis por inmunoglobulina A lineal y los antígenos leucocitarios humanos B8, CW7 y DR3 [9]. Ello se relacionaría con un inicio precoz de la enfermedad. Por otro lado, se ha demostrado una asociación con el factor de necrosis tumoral-2, cuya presencia se relaciona con un peor pronóstico [10].

El mecanismo fisiopatológico que desencadena la respuesta autoinmune en la dermatosis por inmunoglobulina A lineal, aún es desconocido. Las investigaciones durante los últimos 30 años han identificado diferentes antígenos relacionados, los que se encuentran localizados en la zona de la membrana basal epitelial [11]. En la patogenia de la enfermedad parecen estar involucradas tanto la respuesta humoral como celular [2].

La respuesta humoral está determinada por la producción patológica de inmunoglobulina A contra antígenos de la zona de membrana basal. La mayoría desarrolla anticuerpos contra más de un antígeno, siendo los más comunes el LAD-1 y LABD97, derivados del BPAg2 o colágeno XVII [12],[13]. Una parte del segmento extracelular del BPAg2 se desprende fisiológicamente y es degradado por acción proteolítica para producir fragmentos y nuevos epítopes, proceso conocido como “difusión de epítope” [14]. En modelos in vitro, la unión de anticuerpos inmunoglobulina A causó daño tisular de piel en cultivo y unión de neutrófilos a la membrana basal [15]. La transferencia pasiva de suero en ratones con dermatosis por inmunoglobulina A lineal a un ratón con inmunodeficiencia severa combinada, es capaz de promover infiltración neutrofílica y vesiculación de la membrana basal [16].

En cuanto a la respuesta inmune celular, los análisis inmunohistoquímicos han demostrado la presencia de neutrófilos y eosinófilos [6] cuya activación provocaría el reclutamiento y activación de un mayor número de células polimorfonucleares. Estas serían responsables de liberar citoquinas relacionadas con la disrupción de la membrana basal. El tipo de citoquinas es variado, pero se ha identificado un aumento en la producción de interleuquina 2 mediado por linfocitos T helper 1 y de interleuquina 5 mediado por linfocitos T helper 2 [17].

En relación a la clínica, se presentan diferencias según la edad del paciente:

Dermatosis por inmunoglobulina A lineal en población pediátrica o enfermedad bulosa crónica de la infancia: es la enfermedad ampollar autoinmune adquirida más común de la niñez. Clásicamente se presenta como un episodio agudo de erupción vesicular o ampollar, con compromiso de cara (generalmente peribucal y periocular) y la zona anogenital, incluyendo el abdomen bajo, vulva, muslos, zona perineal y glúteos [18]. Puede existir compromiso mucoso con úlceras o erosiones orales, sangrado nasal y conjuntivitis, pero en menor frecuencia que en población adulta [19].

Se pueden presentar sobre piel sana o en placas eritematosas, las que frecuentemente adoptan un patrón anular o policíclico [20], con ampollas alrededor del borde produciendo los signos de la “corona de perlas” en lesiones circulares, y el “collar de perlas” en trayectos más serpiginosos [7]. Se asocia a síntomas variables, desde prurito a ardor severo.

Esta presentación suele ser autolimitada y remitir en meses o años. Sin embargo, en algunos casos puede persistir en la adultez, con las mismas características clínicas que la forma adulta [21].

Dermatosis por inmunoglobulina A lineal en adultos: la presentación clínica clásica en adultos es compatible con la del caso expuesto. La enfermedad suele comenzar de forma abrupta, con sensación urente variable o prurito intenso asociado a signos de grataje. Evoluciona con vesículas o ampollas claras y/o hemorrágicas, que aparecen en piel normal o con base eritematosa o urticarial. Generalmente son tensas, de distinto tamaño y tienden a formar placas anulares o policíclicas debido a la coalescencia de las lesiones [9]. En adultos se comprometen preferentemente superficies extensoras como tronco, glúteos y cara, especialmente la zona perioral, pudiendo o no ser simétrico [1].

En la paciente presentada no se observó compromiso mucoso, pero en la literatura se describe hasta en el 50% de los pacientes [22] con úlceras y erosiones dolorosas en la cavidad oral, siendo más afectados el paladar blando y duro, los arcos palatinos y la mucosa bucal. Menos frecuente es el compromiso de la lengua, encías, vestíbulo oral y labios [19]. El compromiso nasal y ocular puede ser uni o bilateral, con conjuntivitis crónica que puede terminar en fibrosis y formación de simbléfaron, los que sin tratamiento pueden evolucionar a ceguera [23]. Aunque es poco común, el compromiso de mucosa puede ser el único signo clínico o bien preceder a las lesiones cutáneas [20]. Los genitales se afectan con menor frecuencia que en la población pediátrica.

Si bien la mayoría de los casos de dermatosis por inmunoglobulina A lineal son idiopáticos, como se presume en el caso clínico descrito, se han identificado algunos factores precipitantes en la literatura, tales como:

Drogas: la dermatosis por inmunoglobulina A lineal inducida por drogas, normalmente es autolimitada y suele resolverse rápida y espontáneamente luego de la suspensión del medicamento. La relación temporal con la droga y la rara presencia de autoanticuerpos inmunoglobulina A anti membrana basal, suelen ser útiles en el diagnóstico [2]. La vancomicina es el fármaco que más se ha relacionado con la enfermedad, seguido por amiodarona, antiinflamatorios no esteroidales, captopril, ceftriaxona y metronidazol [1]. El mecanismo de la dermatosis por inmunoglobulina A lineal inducida por drogas es desconocido, posiblemente los fármacos podrían presentar reacción cruzada con autoantígenos de la membrana basal o desenmascarar antígenos ocultos previamente.

Enfermedades sistémicas: algunas enfermedades linfoproliferativas se han asociado a la dermatosis por inmunoglobulina A lineal, como el linfoma no Hodgkin y la leucemia crónica linfocítica [24].

Traumatismos cutáneos: lesiones cutáneas como las quemaduras o la exposición a luz ultravioleta han sido asociadas a la aparición de la enfermedad [25].

Enfermedades gastrointestinales: la colitis ulcerosa es la enfermedad no maligna más comúnmente involucrada, seguida por el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad de Crohn [26].

Por último, durante el embarazo suele mejorar la condición clínica, probablemente por una mayor glicosilación de inmunoglobulina A debida a las hormonas del embarazo, alterando la capacidad de unirse al antígeno [27].

Dada la dificultad de diferenciar la dermatosis por inmunoglobulina A lineal de otras enfermedades ampollares por la clínica y los hallazgos histopatológicos, el diagnóstico debe ser confirmado por inmunofluorescencia directa [2]. En todos los casos se debe descartar cuadros inducidos por fármacos [28].

La histopatología se caracteriza por la presencia de ampollas subepitelales con infiltrado predominantemente neutrofílico en la dermis superior, formando microabscesos papilares [29]. Además, se observan eosinófilos y mononucleares [30].

En el caso clínico presentado se realiza inmunofluorescencia directa en muestra de piel perilesional, lo que se considera el estándar de oro diagnóstico [1]. Esto incluye la presencia de depósitos de inmunoglobulina A, a lo largo de la zona de membrana basal en un patrón lineal y continuo, que es patognomónico de la enfermedad. En estos casos, es menos común la presencia de inmunoglobulina G, inmunoglobulina M y complemento C3 [2]. La inmunofluorescencia indirecta es más frecuentemente positiva en población pediátrica (75%) que en adultos (30%) [31].

Mediante la técnica salt split skin puede aumentar la sensibilidad de la serología, observándose principalmente depósito a nivel epidérmico (dermatosis por inmunoglobulina A lineal tipo lámina lúcida) o dérmico (dermatosis por inmunoglobulina A lineal tipo sublámina densa). Sin embargo, en algunos casos se presenta una distribución mixta [16],[32]. Curiosamente, en la mayoría de los casos de dermatosis por inmunoglobulina A lineal inducida por fármacos, no son detectados estos autoanticuerpos contra la zona de membrana basal [33].

La microscopia inmunoelectrónica tiene la capacidad de detectar la localización exacta de los depósitos de complejos inmunes, ya sea en las láminas lúcida, densa o en ambas. Este hallazgo inmunopatológico corresponde a una característica particular de los pacientes con dermatosis por inmunoglobulina A lineal, dando la apariencia de imagen en espejo [34]. Si ninguna de las pruebas es concluyente, immunoblot puede constituir una prueba adicional para identificar el antígeno [35].

El diagnóstico diferencial generalmente se da con otras enfermedades ampollares, según la edad de presentación [1] (Tabla 1).

Tabla 1. Enfermedades ampollares según la edad de presentación.

La dermatosis por inmunoglobulina A lineal requiere de un manejo complejo y multidisciplinario. En la literatura la dapsona es considerada el tratamiento de primera línea, mientras que los corticoides se reservan para casos de difícil manejo [36].

El mecanismo de acción por el cual la dapsona inhibe la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio de depósito de inmunoglobulina A no se comprende en la actualidad. Se ha demostrado que inhibe la actividad lisosomas de neutrófilos y la yodación mediada por mieloperoxidasa, pero no tendría efecto sobre los depósitos de anticuerpos o complementos [37]. Por otro lado, la dapsona inhibe la adhesión de neutrófilos a la zona de membrana basal epitelial siendo un efecto dosis dependiente [37].

La dosis inicial es de 25 a 50 milígramos diarios en adultos y 0,5 milígramos por kilo al día en niños, aumentando lentamente hasta un máximo recomendado de 2,5 a 3 milígramos por kilo al día [2], con una dosis media de 100 milígramos para controlar la enfermedad. La respuesta se puede presentar desde 24 hasta 48 horas, con resolución de las lesiones dentro de los días posteriores. Una vez alcanzado el efecto, se recomienda el descenso progresivo y escalonado del medicamento (12,5 a 25 milígramos cada una a dos semanas). Ante la aparición de nuevas lesiones pequeñas, se pueden asociar corticoides tópicos de alta potencia. Se deben evaluar los niveles de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, previo al inicio del tratamiento para evitar que el estrés oxidativo de la dapsona no induzca una crisis hemolítica. Una vez iniciado el tratamiento, se debe controlar con hemograma cada dos a cuatro semanas durante los primeros tres meses, para evaluar la presencia de leucopenia o hemólisis.

La segunda línea de tratamiento consiste en sulfonamidas como sulfapiridina (16 a 60 milígramos por kilo al día), sulfasalazina o sulfametoxipiridazina, sola o en asociación con dapsona. La combinación entrega una eficacia acumulada sin mayor toxicidad [38].

En casos de respuesta parcial se puede asociar a corticoides tópicos o sistémicos [39]. Se ha visto que los corticoesteroides tópicos en piel o mucosa, pueden ser muy efectivos como agentes únicos en casos leves o como coadyuvantes a la terapia sistémica en enfermedad severa [2].

En aquellos pacientes en que la enfermedad no se controla, se pueden usar inmunosupresores como micofenolato, colchicina, ciclofosfamida, ciclosporina o tracolimus tópico [40]. Algunos agentes antimicrobianos como la oxacilina, dicloxacilina, eritromicina, flucloxacilina y cotrimoxazol han demostrado ser efectivos en el tratamiento [41]. El uso conjunto de tetraciclina y niacinamida ha mostrado eficacia en el tratamiento de dermatosis por inmunoglobulina A lineal en distintas series [42],[43],[44]. La inmunoglobulina intravenosa se ha utilizado con éxito en pacientes refractarios, portadores de falla renal crónica o con compromiso ocular crónico [45],[46],[47]. Recientemente se reportó el uso de rituximab en un caso refractario, con respuesta clínica favorable [48]. La mayoría de los pacientes responden rápidamente a la terapia inicial, por lo que estas alternativas se reservan en casos refractarios o con contraindicaciones para su uso.

La terapia sistémica se debe continuar hasta el que el paciente entre en remisión clínica completa, con una dosis de mantención según las características individuales de cada paciente.. Si la enfermedad recurre, se debe reiniciar terapia sistémica y mantenerse por semanas o meses luego de controladas las lesiones [2].

En relación al pronóstico, la dermatosis por inmunoglobulina A lineal infantil es autolimitada, con un promedio de duración entre uno y cinco años [18]. La forma adulta es más crónica y refractaria [2]. El compromiso mucoso puede generar importantes consecuencias funcionales como ceguera [49]. En los casos inducidos por drogas, la resolución comienza en pocos días o hasta semanas después de la suspensión del fármaco [28].

Conclusiones

La dermatosis por inmunoglobulina A lineal es una enfermedad inmunomediada poco frecuente, caracterizada por la presencia de depósitos de inmunoglobulina A en la zona de la membrana basal, visible con la inmunofluorescencia directa. Clínicamente puede dividirse en la forma adulta o pediátrica. A pesar de que su forma idiopática es la más frecuente, siempre se debe descartar la presencia de factores desencadenantes como fármacos o enfermedades malignas. El tratamiento de elección es la dapsona, existiendo numerosas alternativas entre las que se encuentran las sulfas, los corticoides y los inmunosupresores. El pronóstico suele ser favorable.

Creemos importante presentar este caso clínico debido a la baja frecuencia de esta patología en Chile, su presentación en distintos grupos etarios y tener un enfoque terapéutico específico.

Notas

Agradecimientos
Los autores agradecen al Departamento Dermatología, Hospital Clínico Universidad de Chile por la colaboración prestada para la elaboración de este manuscrito.

Aspectos éticos
El consentimiento informado solicitado por Medwave, ha sido firmado por el paciente; una copia de este fue remitido a la dirección editorial de la revista.

Conflictos de intereses
Los autores han completado el formulario de declaración de conflictos de intereses del ICMJE, y declaran no haber recibido financiamiento para la realización del reporte; no tener relaciones financieras con organizaciones que podrían tener intereses en el artículo publicado, en los últimos tres años; y no tener otras relaciones o actividades que podrían influir sobre el artículo publicado. Los formularios pueden ser solicitados contactando al autor responsable o a la dirección editorial de la Revista.

Financiamiento
Los autores declaran que no hubo fuentes de financiación externas.

Figura 1. Gran placa hiperpigmentada anular con costras y eritema periféricos en tronco.

Figura 2. Placa hiperpigmentada anular con costra y eritema periféricos en glúteos.

Figura 3. Vesículas, ampollas y costras en cara anterior distal de antebrazo izquierdo.

Figura 4. Figura 4. Microscopía óptica. Tinción hematoxilina-eosina 4x: dermatitis vesicular subepidérmica con infiltrado inflamatorio de neutrófilos y eosinófilos.

Figura 5. Inmunofluorescencia directa 4x: depósito lineal de Inmunoglobulina A en la zona de membrana basal.

Tabla 1. Enfermedades ampollares según la edad de presentación.

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