Anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) drugs compared to laser photocoagulation for treatment of type 1 retinopathy of prematurity

Gonz�lez C., Ra�l; D�az C., Marcela; Garret�n C., Rodolfo

doi:DOI 10.5867/medwave.2022.01.8506

Living FRIendly Summaries of the Body of Evidence using Epistemonikos (FRISBEE)

Medwave 2022;22(01):e8506 doi: DOI 10.5867/medwave.2022.01.8506

Anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) drugs compared to laser photocoagulation for treatment of type 1 retinopathy of prematurity

Ra�l Gonz�lez C., Marcela D�az C., Rodolfo Garret�n C.

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Key Words: Retinopathy of prematurity (ROP), Anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF), laser coagulation, Epistemonikos, GRADE.

Resumen

INTRODUCCI�N
La retinopat�a del prematuro es una patolog�a que afecta a reci�n nacidos de pret�rmino, siendo la segunda causa de ceguera infantil a nivel mundial. Los tratamientos m�s utilizados son la crioterapia o la fotocoagulaci�n l�ser, pero en el �ltimo tiempo, los f�rmacos anti factor del crecimiento vascular endotelial (anti-VEGF) gradualmente han ganado m�s adeptos, principalmente en el tratamiento de pacientes con retinopat�a del prematuro tipo 1 (ET-ROP). Por lo anterior, es importante realizar un resumen de la evidencia existente para evaluar la eficacia y seguridad de los f�rmacos anti-VEGF en retinopat�a del prematuro tipo 1.

M�TODOS
Para responder esta pregunta utilizamos Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistem�ticas en salud, la cual es mantenida mediante b�squedas en m�ltiples fuentes de informaci�n, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas, analizamos los datos de los estudios primarios, realizamos un metaan�lisis y preparamos una tabla de resumen de los resultados utilizando el m�todo GRADE.

RESULTADOS Y CONCLUSIONES
Identificamos seis revisiones sistem�ticas que en conjunto incluyeron 15 estudios primarios, de los cuales cinco corresponden a ensayos aleatorizados.
Concluimos que el uso de anti-VEGF en comparaci�n con la fotocoagulaci�n con l�ser, probablemente disminuye el riesgo de errores refractivos. Por otro lado, el uso de anti-VEGF podr�a resultar en poca o nula diferencia en la mortalidad al alta hospitalaria, opacidad de cristalino o c�rnea que requiera cirug�a y desprendimiento completo o parcial de retina, pero la certeza de la evidencia es baja. Finalmente, no es posible establecer con claridad si los anti-VEGF comparados con la fotocoagulaci�n l�ser aumenta la recurrencia de la retinopat�a del prematuro, debido a que la certeza de la evidencia existente ha sido evaluada como muy baja.

Problema

La retinopatía del prematuro (ROP) es un trastorno vasoproliferativo de la retina que afecta a los recién nacidos de pretérmino (RNPT) resultando en la segunda causa de ceguera infantil en el mundo. La ablación de la retina avascular con crioterapia o con fotocoagulación con láser han sido consideradas como tratamientos útiles y eficaces para la retinopatía del prematuro [1] [2].

El rol y asociación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la patogénesis de la retinopatía del prematuro ha sido estudiado ampliamente. Se ha encontrado que la neovascularización retinal causante de la tracción que lleva finalmente al desprendimiento de retina, se debe principalmente al desarrollo y efecto de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [3], [4], [5]. Dado lo anterior, el uso de agentes anti-VEGF intravítreos ha ganado adeptos gradualmente e incluso ha sido recomendado por algunos oftalmólogos como terapia de primera línea para tratar la retinopatía del prematuro posterior agresiva y la enfermedad de la zona I. El objetivo de esta revisión es evaluar la eficacia y seguridad del uso de fármacos anti-VEGF cuando se usa como monoterapia en recién nacidos prematuros con retinopatía del prematuro tipo 1 en comparación con la terapia con fotocoagulación con láser.

Métodos

Para responder esta pregunta utilizamos Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas y re analizamos los datos de los estudios primarios. Con esta información, generamos un resumen estructurado denominado FRISBEE (Friendly Summaries of Body of Evidence using Epistemonikos), siguiendo un formato preestablecido, que incluye mensajes clave, un resumen del conjunto de evidencia (presentado como matriz de evidencia en Epistemonikos), metanálisis del total de los estudios cuando sea posible, una tabla de resumen de resultados con el método GRADE y una sección de otras consideraciones para la toma de decisión.

Mensajes clave

El uso de anti-VEGF comparado con el tratamiento con fotocoagulación láser probablemente disminuye el riesgo de errores refractivos (miopía).
El uso de anti-VEGF comparado con la fotocoagulación láser podría resultar en poca o nula diferencia en cuanto a seguridad del tratamiento, ya sea en mortalidad al alta hospitalaria, opacidad de cristalino o córnea que requiera cirugía y en desprendimiento completo o parcial de retina (certeza de la evidencia baja).
No es posible establecer con claridad si los anti-VEGF comparados con el tratamiento láser se asocian a una mayor recurrencia de la retinopatía del prematuro, debido a que la certeza de la evidencia existente ha sido evaluada como muy baja.

Acerca del conjunto de evidencia para esta pregunta

Cuál es la evidencia Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.	Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.Encontramos seis revisiones sistemáticas [6], [7], [8], [9], [10], [11], que incluyeron 15 estudios primarios reportados en 17 referencias [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], de los cuales cinco corresponden a ensayos aleatorizados reportados en siete referencias [12], [13], [15], [19], [23], [25], [27]. La tabla y el resumen en general se basan en los ensayos aleatorizados, dado que los estudios observacionales no aumentaban la certeza de la evidencia existente, ni entregaban información adicional relevante
Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios*	Todos los ensayos incluyeron recién nacidos prematuros con retinopatía del prematuro tipo 1 [13], [15], [19], [25], [29].
Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios*	Todos los ensayos compararon terapia con anti-VEGF versus fotocoagulación con láser (tratamiento estándar) [13], [15], [19], [25], [29]. Los anti-VEGF usados fueron bevacizumab en cuatro ensayos [13], [15], [25], [27] y ranibizumab en un ensayo [19].
Qué tipo de desenlaces midieron	Los ensayos reportaron múltiples desenlaces, los cuales fueron agrupados por las revisiones sistemáticas de la siguiente manera: Recurrencia de retinopatía del prematuro. Mortalidad al alta hospitalaria. Desprendimiento completo o parcial de retina. Error de refracción (miopía). Opacidad corneal que requiere trasplante de córnea. Opacidad de cristalino que requiere remoción de la catarata. Dragging macular. Membrana epirretinal. Exotropia. Hemorragia retinal. El seguimiento promedio de los ensayos fue de seis meses con un rango que fluctuó entre ocho semanas y dos años [13], [15], [19], [25], [29].

* La información sobre los estudios primarios es extraída desde las revisiones sistemáticas identificadas, no directamente desde los estudios, a menos que se especifique lo contrario.

Resumen de los resultados

La información sobre los efectos de anti-VEGF está basada en cinco ensayos aleatorizados que incluyeron pacientes prematuros con retinopatía del prematuro tipo 1 [13], [15], [19], [25], [27]. Dos ensayos midieron el desenlace recurrencia de retinopatía del prematuro (193 pacientes) [13], [19]. Dos ensayos midieron el desenlace mortalidad al alta hospitalaria (229 pacientes) [13], [27]. Cuatro ensayos midieron el desenlace desprendimiento completo o parcial de retina (393 pacientes) [13], [15], [19], [27]. Tres ensayos midieron el desenlace opacidad del cristalino (catarata) que requiere remoción (544 pacientes) [13], [19], [27]. Un ensayo evaluó el desenlace opacidad corneal que requiere trasplante de córnea (286 pacientes) [13]. Un ensayo midió el desenlace error de refracción (miopía) (211 pacientes) [13].

El resumen de los resultados es el siguiente:

El uso de anti-VEGF comparado con el tratamiento con fotocoagulación láser podría resultar en poca o nula diferencia en el desprendimiento completo o parcial de retina (certeza de la evidencia baja).
El uso de anti-VEGF comparado con el tratamiento con fotocoagulación láser probablemente disminuye el desarrollo de errores de refracción (miopía).
El uso de anti-VEGF comparado con el tratamiento láser podría resultar en poca o nula diferencia en la mortalidad al alta hospitalaria (certeza de la evidencia baja).
No es posible establecer con claridad que los anti-VEGF comparados con el tratamiento láser se asocian a una mayor recurrencia de la retinopatía del prematuro, debido a que la certeza de la evidencia existente ha sido evaluada como muy baja.
El uso de anti-VEGF comparado con el tratamiento con fotocoagulación láser probablemente resulta en poca o nula diferencia en el riesgo de generar opacidad corneal que requiera trasplante de córnea (certeza de la evidencia baja).
El uso de anti-VEGF comparado con el tratamiento con fotocoagulación láser probablemente resulta en poca o nula diferencia en cuanto a generar opacidad del cristalino que requiere remoción de la catarata (certeza de la evidencia baja)

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva de esta tabla (Interactive Summary of Findings - iSoF)

Otras consideraciones para la toma de decisión

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

La evidencia presentada en este resumen aplica en recién nacidos prematuros con retinopatía del prematuro tipo 1.
Esta evidencia no aplica para pacientes prematuros con retinopatía del prematuro más avanzada o para el uso de anti-VEGF como coadyuvante junto o después de la terapia de láser.

Sobre los desenlaces incluidos en este resumen

Los desenlaces incluidos en la tabla de resumen son aquellos considerados críticos para la toma de decisión por los autores de este artículo, y en general coinciden con los utilizados por las revisiones sistemáticas.
Los desenlaces “necesidad de un segundo procedimiento con otro tipo de anti-VEGF” o “indicación cirugía (vitrectomía o cirugía convencional)” fueron reportados por las revisiones sistemáticas, sin embargo, estos no fueron considerados relevantes por los autores para este resumen.
Los autores consideran que un desenlace relevante para la toma de decisiones es la endoftalmitis, una complicación infecciosa severa, el cual no fue reportado en ningún estudio.

Balance riesgo/beneficio y certeza de la evidencia

El conjunto de evidencia muestra un probable beneficio del uso de anti-VEGF en la disminución del riesgo de errores refractivos comparado con la fotocoagulación láser.
Por otro lado, el uso de anti-VEGF comparado con la fotocoagulación láser podría resultar en poca o nula diferencia en la mortalidad al alta hospitalaria, opacidad de cristalino que requiera remoción de la catarata, opacidad corneal que requiera trasplante de córnea, y desprendimiento completo o parcial de retina, pero la certeza de la evidencia es baja.
Finalmente, no es posible establecer con claridad si el uso de anti-VEGF comparado con la fotocoagulación láser aumenta la recurrencia de la retinopatía del prematuro, debido a que la certeza de la evidencia existente ha sido evaluada como muy baja.
Considerando lo anterior, no es posible realizar un adecuado balance entre beneficios y riesgos, debido a la incertidumbre existente.

Consideraciones de recursos

Las revisiones sistemáticas incluidas no realizaron un análisis de costo-efectividad entre ambos tratamientos.
La terapia combinada se asocia a un mayor costo para el paciente respecto a la monoterapia, pero a su vez podría estar asociada a mejores resultados visuales a mediano plazo para el paciente.
Se vuelve importante un análisis de costo-efectividad entre ambas terapias.

Qué piensan los pacientes y sus tratantes

Actualmente, a pesar de que el uso de anti-VEGF ha aumentado en el último tiempo, el tratamiento habitual en este escenario sigue siendo la fotocoagulación con láser.
Enfrentados a la evidencia presentada en este resumen, es probable que la mayoría de los tratantes mantengan esta tendencia, debido a la incertidumbre existente.

Diferencias entre este resumen y otras fuentes

Las conclusiones de este resumen son similares a las de las revisiones sistemáticas identificadas en términos clínicos y anatómicos. Los resultados obtenidos en este resumen son en buena medida concordantes con los reportados a nivel mundial.
La guía clínica de la American Academy of Ophthalmology de Estados Unidos de América [29] y la del Ministerio de de Salud de Chile [30] afirman que el tratamiento habitual actual en este escenario es la fotocoagulación con láser, y que aunque los anti-VEGF han mostrado evidencia favorable, es necesaria mayor información.
Por otro lado, la Asociación Española de Pediatría [31], también está a favor del uso de fotocoagulación con láser, sin entregar mayor detalle sobre los anti-VEGF. Probablemente lo anterior es por el año de la publicación de la guía mencionada.

¿Puede que cambie esta información en el futuro?

La probabilidad de que la futura evidencia cambie las conclusiones de este resumen es alta, debido a la incertidumbre existente.
No existen actualmente otras revisiones sistemáticas en curso en la base de datos PROSPERO International prospective register of systematic reviews que comparen ambas intervenciones.
No encontramos ensayos aleatorizados en curso que comparen el uso de anti-VEGF con la fotocoagulación con láser en el International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud.

Cómo realizamos este resumen

Mediante métodos automatizados y colaborativos, recopilamos toda la evidencia relevante para la pregunta de interés y la presentamos en una matriz de evidencia.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva: Anti-VEGF comparado con fotocoagulación con láser para la retinopatía del prematuro tipo 1.

Notas

Si con posterioridad a la publicación de este resumen se publican nuevas revisiones sistemáticas sobre este tema, en la parte superior de la matriz se mostrará un aviso de “nueva evidencia”. Si bien el proyecto contempla la actualización periódica de estos resúmenes, los usuarios están invitados a comentar en la página web de Medwave o contactar a los autores mediante correo electrónico si creen que hay evidencia que motive una actualización más precoz.

Luego de crear una cuenta en Epistemonikos, al guardar las matrices recibirá notificaciones automáticas cada vez que exista nueva evidencia que potencialmente responda a esta pregunta.

Este artículo es parte del proyecto síntesis de evidencia de Epistemonikos. Se elabora con una metodología preestablecida, siguiendo rigurosos estándares metodológicos y proceso de revisión por pares interno. Cada uno de estos artículos corresponde a un resumen, denominado FRISBEE (Friendly Summary of Body of Evidence using Epistemonikos), cuyo principal objetivo es sintetizar el conjunto de evidencia de una pregunta específica, en un formato amigable a los profesionales clínicos. Sus principales recursos se basan en la matriz de evidencia de Epistemonikos y análisis de resultados usando metodología GRADE. Mayores detalles de los métodos para elaborar este FRISBEE están descritos aquí.

La Fundación Epistemonikos es una organización que busca acercar la información a quienes toman decisiones en salud, mediante el uso de tecnologías. Su principal desarrollo es la base de datos Epistemonikos.

Declaración de conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo.

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