Mensajes clave

• El uso de natamicina en queratitis fúngica, en comparación con voriconazol, probablemente se asocia a una mejor agudeza visual.
• El uso de natamicina en queratitis fúngica, en comparación con voriconazol, previene la perforación corneal y/o la necesidad de realizar queratoplastia terapéutica.
• Probablemente el balance es favorable al uso de natamicina en queratitis fúngica.

Cuál es la evidencia
Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.

Encontramos tres revisiones sistemáticas [1], [2], [3] que incluyeron tres estudios primarios reportados en siete referencias [4], [5], [6], [7], [8], [9],[10], todos correspondientes a ensayos controlados aleatorizados.

Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios*

Todos los ensayos incluyeron pacientes hombres y mujeres mayores de 16 años con una edad promedio de 46,7 años, con evidencia microbiológica de queratitis fúngica; visualización directa de hifas en raspado corneal mediante frotis con tinción de KOH al 10% o tinción de Gram [5], frotis con tinción de KOH al 10%, tinción de Giemsa o de Gram [4] y frotis de úlcera corneal positivo para hongos en pacientes con agudeza visual de 20/40 (0,3 unidades logMAR) a 20/400 (1,3 unidades logMAR) [8].

Todos los ensayos excluyeron a pacientes que tuvieran coinfección corneal concomitante (viral, bacteriana o protozoaria), signos de perforación corneal inminente o historia de perforación corneal [4], [5], [8]. Dos ensayos [4], [8] excluyeron a pacientes con agudeza visual peor que 20/200 (1,0 unidades logMAR) en el ojo no afectado y con úlceras bilaterales. Dos ensayos excluyeron a pacientes sin percepción de luz en el ojo afectado [4], [5], y un ensayo además excluyó a pacientes embarazadas[4].

Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios*

Todos los ensayos utilizaron como intervención natamicina tópica 5%: dos ensayos administraron 1 gota cada hora durante 1 semana y luego 1 gota cada 2 horas durante 2 semanas (mientras el paciente estaba despierto) [4], [8] y un ensayo 1 gota cada hora durante 2 semanas [5].

Como comparación se utilizó voriconazol tópico 1%: en dos ensayos se administró 1 gota cada hora durante 1 semana y luego cada 2 horas durante 2 semanas (mientras el paciente estaba despierto) [4], [8] y un ensayo administró 1 gota cada hora durante 2 semanas [5].

Qué tipo de desenlaces midieron

Los ensayos evaluaron múltiples desenlaces, los cuales fueron agrupados en las revisiones sistemáticas de la siguiente forma:

• Cura clínica (a los 2-3 meses)
• Tiempo en alcanzar cura clínica
• Agudeza visual (a los 2-3 meses)
• Complicaciones de la queratitis fúngica (perforación corneal, queratoplastia terapéutica, enucleación)
• Falla de tratamiento
• Efectos adversos, incluyendo: adelgazamiento corneal o formación de descemetocele, perforación corneal, endoftalmitis, quemosis, queratopatía punctata, erosiones epiteliales recurrentes, inyección conjuntival, ulceración y necrosis de conjuntiva, toxicidad hepática y renal)
• Calidad de vida

El seguimiento promedio de los ensayos fue de 11,3 semanas con un intervalo que fluctuó entre 10 y 12 semanas. 

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

• La evidencia presentada en este resumen se aplica a pacientes adultos con queratitis fúngica por hongos filamentosos (géneros Fusarium, Aspergillus y Curvularia).
• Si bien los ensayos identificados evaluaron solamente adultos, no identificándose evidencia en pacientes adolescentes y pediátricos con queratitis fúngica por hongos filamentosos, es razonable extrapolar estos resultados a estas poblaciones, en ausencia de evidencia directa.
• Estos resultados no se aplican a pacientes con queratitis fúngica por levaduras, como Cándida spp.
• Estos resultados tampoco se aplican a pacientes con queratitis infecciosa de etiología bacteriana, viral, parasitaria, ni mixta (por ejemplo coinfección por hongos y bacterias), ya que el tratamiento de la queratitis infecciosa depende de su causa específica. 

• Los desenlaces analizados en la tabla de resumen de resultados son aquellos considerados críticos para la toma de decisión por los autores de este resumen. Estos en general coinciden con aquellos evaluados en las revisiones sistemáticas identificadas.
• Se seleccionó el desenlace cura clínica porque permite determinar directamente la eficacia del tratamiento para queratitis fúngica.
• La agudeza visual es el desenlace con mayor importancia clínica; se correlaciona con severidad o mejoría de la enfermedad y es en general el resultado visual lo más relevante para los pacientes, ya que su compromiso afecta directamente el funcionamiento global y calidad de vida.
• Perforación corneal y/o necesidad de realizar queratoplastia terapéutica se seleccionó como el desenlace crítico en el curso de la enfermedad, ya que su aparición lleva a una enfermedad más severa con alto riesgo de desarrollar endoftalmitis fúngica, y en consecuencia, con necesidad de instaurar un tratamiento más agresivo (incluyendo queratoplastia terapéutica).

• El uso de natamicina tópica 5% en queratitis fúngica, en comparación con voriconazol tópico 1%, podría resultar en una mayor probabilidad de cura clínica, pero la evidencia existente presenta ciertas limitaciones. Sin embargo, el uso de natamicina tópica 5% previene perforación corneal y/o la necesidad de realizar queratoplastia terapéutica, y probablemente se asocia a una mejor agudeza visual en comparación a voriconazol tópico 1%, con alta y moderada certeza de la evidencia respectivamente.
• Con respecto a los efectos adversos de los tratamientos, las revisiones sistemáticas [1], [2] señalaron que los tres ensayos aleatorizados evaluados [4], [5], [8] no reportaron efectos adversos secundarios al uso de natamicina ni de voriconazol. La literatura reporta que natamicina tópica al 5% es bien tolerada a nivel corneal, sin embargo su uso prolongado presenta toxicidad generalmente en forma de queratitis punctata. Por su parte, voriconazol tópico 1% es bien tolerado, sin existir reportes de efectos secundarios a su uso [11].
• El uso de natamicina tópica 5% en queratitis fúngica presenta mayores beneficios en comparación al uso de voriconazol tópico 1%, con un perfil de seguridad equivalente entre ambos tratamientos. Es por eso que consideramos que probablemente existe un balance entre beneficios y riesgos favorable para natamicina sobre voriconazol.

• Tanto natamicina como voriconazol son en general tratamientos de alto costo, pero el tratamiento de queratitis fúngica con natamicina tiene un valor cercano a la mitad del asociado al tratamiento con voriconazol [13]. Además, considerando que el uso de natamicina en queratitis fúngica comparado con voriconazol disminuye el número de pacientes que evolucionan con perforación corneal y/o con necesidad de realizar queratoplastia terapéutica, es probable que el uso de natamicina en queratitis fúngica sea costoefectivo en comparación al uso de voriconazol. 
• Es importante considerar que en sistemas de salud con recursos limitados, es posible que ninguna de las alternativas evaluadas esté disponible, por lo que se podrían considerar alternativas de tratamiento de menor costo económico y mayor disponibilidad, por ejemplo anfotericina o clorhexidina. La eficacia comparativa entre estos últimos y natamicina o voriconazol no fue evaluada en el presente resumen.

• Enfrentados a la evidencia que se presenta en este artículo, la mayoría de los pacientes y clínicos debiera inclinarse a favor del uso de natamicina sobre voriconazol en queratitis fúngica.
• Es importante señalar que en un contexto de bajos recursos, probablemente por el alto costo de natamicina, los pacientes podrían preferir tratamientos de menor costo, tales como anfotericina o clorhexidina.

• Las conclusiones de este resumen concuerdan con las de las revisiones sistemáticas que fueron analizadas.
• La guía clínica para el manejo de úlcera corneal de la World Health Organization (WHO) desarrollada por la Oficina Regional para Asia Sudoriental recomienda natamicina tópica 5% o anfotericina tópica 0,15% como tratamiento de primera línea para queratitis fúngica por hongos filamentosos [14]. La American Academy of Ophthalmology (AAO) recomienda natamicina tópica 5% como tratamiento de elección para queratitis por hongos filamentosos, excepto en infecciones profundas o severas (por la baja penetración de natamicina), donde recomienda el uso conjunto de natamicina tópica 5% con voriconazol tópico 1% [15]. El National Health Service (NHS) del Reino Unido en su guía clínica sobre queratitis infecciosa, recomienda natamicina tópica 5% como tratamiento de primera línea y como segunda línea clorhexidina tópica 0,02%, voriconazol tópico 1% o anfotericina tópica 5% [16].

• La probabilidad que futura evidencia cambie las conclusiones de este resumen con respecto a los desenlaces cura clínica y cambio en agudeza visual es alta, debido a la incertidumbre existente. Es improbable que cambien las conclusiones sobre perforación corneal y/o necesidad de realizar queratoplastia terapéutica, ya que la certeza de la evidencia es alta para este desenlace. 
• Encontramos un ensayo aleatorizado no incluido en las revisiones sistemáticas identificadas, que compara natamicina tópica 5% versus voriconazol tópico 1% [13]. No identificamos ensayos en curso sobre esta pregunta en la International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud.
• No identificamos revisiones sistemáticas en curso en el International prospective register of systematic reviews (PROSPERO) del National Institute for Health Research.