Should we add beta-blockers to band ligation for secondary prophylaxis of variceal bleeding?

Cotoras, Petre; Fa�ndez, Jorge; Candia, Roberto

doi:10.5867/medwave.2017.6847

Living FRIendly Summaries of the Body of Evidence using Epistemonikos (FRISBEE)

Medwave 2017; 17(Suppl1):e6847 doi: 10.5867/medwave.2017.6847

Should we add beta-blockers to band ligation for secondary prophylaxis of variceal bleeding?

Petre Cotoras, Jorge Fa�ndez, Roberto Candia

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Resumen

Los pacientes cirr�ticos que han tenido un episodio de hemorragia por v�rices gastroesof�gicas tienen un alto riesgo de resangrado, a pesar del tratamiento con ligadura variceal endosc�pica. La adici�n de betabloqueadores podr�a disminuir este riesgo, pero se asocia a efectos adversos. Utilizando la base de datos Epistemonikos, la cual es mantenida mediante b�squedas en m�ltiples bases de datos, identificamos siete revisiones sistem�ticas que en conjunto incluyen tres estudios aleatorizados que responden la pregunta. Extrajimos los datos, realizamos un metan�lisis y confeccionamos tablas de resumen de los resultados utilizando el m�todo GRADE. Concluimos que la adici�n de betabloquedores a la ligadura variceal endosc�pica como profilaxis secundaria de hemorragia variceal disminuye el riesgo de resangrado, sin embargo, parece no disminuir la mortalidad, aunque la certeza de la evidencia para esto es baja. Si bien se asociar�a a efectos adversos frecuentes estos ser�an leves y en general no llevan a suspender la terapia.

Problema

La hemorragia variceal en un paciente cirrótico acarrea una mortalidad entre 20 y 50% por episodio, tanto por shock hipovolémico como por descompensación del daño hepático crónico subyacente [1]. El resangrado variceal ocurre en el 60 a 70% de los pacientes en los primeros dos años después del primer episodio [2],[3],[4]. La conducta habitual como estrategia de profilaxis secundaria es la erradicación de las várices con sesiones múltiples de ligadura endoscópica. Por otro lado, el betabloqueo constituye una terapia superior a placebo y existen estudios aleatorizados que muestran que no existirían diferencias al compararlo contra terapia endoscópica [5],[6],[7],[8],[9],[10].

La ligadura endoscópica con bandas elásticas erradica las várices con alto riesgo de sangrado y el betabloqueo disminuye la presión portal, principal factor de riesgo de sangrado variceal. Sin embargo, ha sido motivo de controversia si la asociación de ambas terapias se traduce en un beneficio clínico relevante sobre ligadura endoscópica por sí sola.

Métodos

Utilizamos la base de datos Epistemonikos, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples bases de datos, para identificar revisiones sistemáticas y sus estudios primarios incluidos. Con esta información generamos un resumen estructurado, siguiendo un formato preestablecido, que incluye mensajes clave, un resumen del conjunto de evidencia (presentado como matriz de evidencia en Epistemonikos), metanálisis del total de los estudios, tablas de resumen de resultados con el método GRADE, y tabla de otras consideraciones para la toma de decisión.

Mensajes clave

La adición de betabloquedores a la ligadura variceal endoscópica como profilaxis secundaria de hemorragia variceal disminuye de manera sustantiva el resangrado.
La adición de betabloqueadores a la ligadura variceal endoscópica como profilaxis secundaria de hemorragia variceal parece no disminuir la mortalidad, pero la certeza de esta evidencia es baja.
La adición de betabloqueadores se asociaría a efectos adversos frecuentes pero leves, por lo que en general no llevan a suspender la terapia, aunque la certeza de la evidencia es baja.

Acerca del conjunto de evidencia para esta pregunta

Cuál es la evidencia.
Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.

Encontramos siete [1],[2],[3],[4],[5],[11],[12] revisiones sistemáticas que incluyen tres estudios controlados aleatorizados reportados en cuatro referencias [13],[14],[15],[16].
Dos estudios [17],[18] incorporados en la mayoría de las revisiones sistemáticas identificadas, fueron excluidos de este resumen debido a que la terapia farmacológica incluía mononitrato de isosorbide.

Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios

Todos los estudios revisados incluyeron pacientes que ya habían tenido un episodio previo de hemorragia variceal.
Dos estudios [14],[15] incluyeron sólo pacientes cirróticos. Un estudio [16] no reportó si todos los pacientes incluidos eran cirróticos.
Sólo en un estudio [14], la mayoría de los pacientes incluidos eran Child B. Dos estudios [15],[16] no reportaron este dato.
En un estudio [14], la etiología más frecuente de la cirrosis hepática fue el alcohol. En otro estudio [15], la etiología más frecuente fue viral y un estudio [16] no reportó este dato.

Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios

El intervalo de las sesiones de ligadura fue menor a 3 semanas en dos estudios [14],[15]. Un estudio [16] no reportó este dato.
En dos estudios [15],[16] se utilizó propanolol y en un estudio [14], se utilizó nadolol.
En los tres estudios [14],[15],[16], la terapia farmacológica se tituló para conseguir una disminución de un 25% de la frecuencia cardiaca basal.
El tiempo de seguimiento de un estudio [14] fue mayor a un año. En dos estudios [15],[16], el tiempo de seguimiento fue menor de un año.

Qué tipo de desenlaces midieron

Los desenlaces principales fueron mortalidad general y resangrado en todas las revisiones sistemáticas incluidas.
Cuatro revisiones [1],[2],[3],[12] incluyeron los efectos adversos dentro de su análisis, pero ninguna reportó los efectos adversos de los estudios incorporados en este resumen.

Resumen de los resultados

La información sobre el efecto de adicionar betabloqueadores a la ligadura variceal endoscópica en profilaxis secundaria de hemorragia variceal está basada en tres estudios aleatorizados que incluyen 161 pacientes [14],[15],[16]. Todos los estudios reportaron mortalidad y resangrado y sólo uno reportó los efectos adversos [14]. El resumen de los resultados es el siguiente:

La adición de betabloquedores a la ligadura variceal endoscópica disminuye de manera sustantiva el resangrado. La certeza de la evidencia es alta.
La adición de betabloqueadores a la ligadura variceal endoscópica como profilaxis secundaria de hemorragia variceal parece no disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja.
La adición de betabloquedores se asociaría a efectos adversos frecuentes pero leves y que en general no llevan a suspender la terapia, aunque la certeza de la evidencia es baja.

Otras consideraciones para la toma de decisión

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

La información presentada en este resumen es aplicable a pacientes adultos con cirrosis hepática de cualquier etiología, que ya hayan presentado un episodio de hemorragia variceal.
Sólo se aplica a pacientes tratados con terapia endoscópica basada en ligadura variceal y no incluye la escleroterapia.
Esta información no se aplica a aquellos pacientes con cirrosis hepática sin antecedentes de hemorragia variceal, o que hayan presentado un episodio de sangrado digestivo alto no variceal.

Sobre los desenlaces incluidos en este resumen

Los desenlaces presentados en la tabla de resumen de resultados corresponden a aquellos críticos para la toma de decisión de acuerdo a la opinión de los autores de este resumen.

Balance riesgo/beneficio y certeza de la evidencia

Se trata de una intervención con un beneficio sustantivo en términos de resangrado y efectos adversos menores, los que en general no llevan a suspender la terapia. Si bien existe incertidumbre sobre estos últimos, el balance entre beneficios y riesgos es favorable.
Existe incertidumbre en relación al efecto del betabloqueo sobre la mortalidad en este escenario. Por un lado, es esperable que la disminución de los eventos de resangrado se traduzca en una disminución en la mortalidad derivada de las complicaciones inmediatas de una hemorragia digestiva. A pesar de lo anterior, la evidencia disponible no muestra una disminución categórica de la mortalidad. Esta situación puede ser explicada porque ni la terapia endoscópica ni el betabloqueo intervienen en la progresión de la cirrosis hepática y la aparición de otras complicaciones graves de la enfermedad, tales como peritonitis bacteriana espontánea, ascitis refractaria, síndrome hepatorrenal, etcétera. Bajo este punto de vista, si bien la terapia endoscópica aguda y profiláctica combinada reducen en forma categórica el riesgo de resangrado, esto no se traduce necesariamente en una disminución en mortalidad, ya que el episodio de resangrado variceal sería un marcador de mal pronóstico y progresión de la insuficiencia hepática, la que finalmente explica la mortalidad a largo plazo.

Qué piensan los pacientes y sus tratantes

La gran mayoría de los pacientes y tratantes debieran inclinarse a favor de la terapia combinada en base a la evidencia existente.
Si bien existe incertidumbre sobre los efectos adversos, especialmente sobre su frecuencia y magnitud, lo más probable es que estos no sean determinantes para la toma de decisión.

Consideraciones de recursos

Se trata de una intervención de bajo costo y amplia disponibilidad, por lo que la relación entre costo y beneficio es muy favorable.

Diferencias entre este resumen y otras fuentes

Las conclusiones de nuestro resumen coinciden con las revisiones sistemáticas identificadas en relación al riesgo de resangrado.
Las guías clínicas para la profilaxis secundaria de hemorragia variceal entregan recomendaciones similares a las concluidas en este resumen. El consenso de BAVENO VI [19] recomienda la terapia combinada como primera línea para la profilaxis secundaria de hemorragia variceal (ya sea propanolol o nadolol). No se recomienda el uso de carvedilol por la ausencia de evidencia que lo respalde. Por otro lado, la guía europea de 2015 [20] realiza exactamente las mismas recomendaciones, con la salvedad de que el carvedilol puede ser una alternativa al propanolol o nadolol.

¿Puede que cambie esta información en el futuro?

La probabilidad que futura evidencia cambie las conclusiones presentadas en este resumen es baja, debido a la certeza de la evidencia.
En los registros de la International Controlled Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud existe un estudio aleatorizado [21] en curso que completaría el reclutamiento de pacientes el 2018, con una estimación de 212 pacientes. Este estudio podría agregar mayor certeza, en especial en lo que respecta a efectos adversos y a la magnitud del beneficio.

Cómo realizamos este resumen

Mediante métodos automatizados y colaborativos recopilamos toda la evidencia relevante para la pregunta de interés y la presentamos en una matriz de evidencia.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva: Betabloqueadores más ligadura versus ligadura para la prevención secundaria de sangrado variceal

Notas

Si con posterioridad a la publicación de este resumen se publican nuevas revisiones sistemáticas sobre este tema, en la parte superior de la matriz se mostrará un aviso de “nueva evidencia”. Si bien el proyecto contempla la actualización periódica de estos resúmenes, los usuarios están invitados a comentar en Medwave o contactar a los autores mediante correo electrónico si creen que hay evidencia que motive una actualización más rápida.

Luego de crear una cuenta en Epistemonikos, al guardar las matrices recibirá notificaciones automáticas cada vez que exista nueva evidencia que potencialmente responda a esta pregunta. El detalle de los métodos para elaborar este resumen están descritos aquí: http://dx.doi.org/10.5867/medwave.2014.06.5997.

La Fundación Epistemonikos es una organización que busca acercar la información a quienes toman decisiones en salud, mediante el uso de tecnologías. Su principal desarrollo es la base de datos Epistemonikos (www.epistemonikos.org).

Los resúmenes de evidencia siguen un riguroso proceso de revisión por pares interno.

Declaración de conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo.

Esta obra de Medwave est� bajo una licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribuci�n y reproducci�n del art�culo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el cr�dito correspondiente al autor del art�culo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.

Cuál es la evidencia. Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.	Encontramos siete [1],[2],[3],[4],[5],[11],[12] revisiones sistemáticas que incluyen tres estudios controlados aleatorizados reportados en cuatro referencias [13],[14],[15],[16]. Dos estudios [17],[18] incorporados en la mayoría de las revisiones sistemáticas identificadas, fueron excluidos de este resumen debido a que la terapia farmacológica incluía mononitrato de isosorbide.
Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios	Todos los estudios revisados incluyeron pacientes que ya habían tenido un episodio previo de hemorragia variceal. Dos estudios [14],[15] incluyeron sólo pacientes cirróticos. Un estudio [16] no reportó si todos los pacientes incluidos eran cirróticos. Sólo en un estudio [14], la mayoría de los pacientes incluidos eran Child B. Dos estudios [15],[16] no reportaron este dato. En un estudio [14], la etiología más frecuente de la cirrosis hepática fue el alcohol. En otro estudio [15], la etiología más frecuente fue viral y un estudio [16] no reportó este dato.
Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios	El intervalo de las sesiones de ligadura fue menor a 3 semanas en dos estudios [14],[15]. Un estudio [16] no reportó este dato. En dos estudios [15],[16] se utilizó propanolol y en un estudio [14], se utilizó nadolol. En los tres estudios [14],[15],[16], la terapia farmacológica se tituló para conseguir una disminución de un 25% de la frecuencia cardiaca basal. El tiempo de seguimiento de un estudio [14] fue mayor a un año. En dos estudios [15],[16], el tiempo de seguimiento fue menor de un año.
Qué tipo de desenlaces midieron	Los desenlaces principales fueron mortalidad general y resangrado en todas las revisiones sistemáticas incluidas. Cuatro revisiones [1],[2],[3],[12] incluyeron los efectos adversos dentro de su análisis, pero ninguna reportó los efectos adversos de los estudios incorporados en este resumen.