Key Words: non-alcoholic fatty liver disease, liver steatosis, advanced glycation end products, liver fibrosis, adipocytokines

Introducción

La enfermedad hepática no alcohólica se ha convertido en un padecimiento común debido al incremento de la obesidad. El primer evento que se presenta es la esteatosis hepática, siendo la esteatohepatitis no alcohólica la forma más agresiva de la enfermedad hepática no alcohólica ya que puede progresar a fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma [1]. El término de esteatohepatitis no alcohólica fue empleado originalmente para describir hallazgos histopatológicos típicos de la enfermedad hepática alcohólica en pacientes sin consumo significativo de alcohol (<20 gramos al día) [2]. La enfermedad hepática no alcohólica se considera la manifestación hepática del síndrome metabólico.

Con un rápido incremento en la prevalencia del síndrome metabólico, la enfermedad hepática no alcohólica se ha convertido en la forma más común de enfermedad hepática [3], se considera un problema de salud pública [4]. Esta revisión tiene como objetivo presentar la importancia de esta patología debido a su relación con la obesidad. Aborda los aspectos moleculares involucrados en la progresión de esteatosis hacia esteatohepatitis, así como las principales estrategias terapéuticas.

Métodos

Se realizó una búsqueda de artículos en la base de datos de PubMed, incluidas referencias personales. Se eligieron artículos indexados desde el año 2000 al año 2016. También fueron elegidos artículos de años anteriores a 2000 por su relevancia en el tema. Se incluyeron artículos de revisión, ensayos clínicos y experimentales en modelos animales. Para la búsqueda se emplearon los términos esteatohepatitis, enfermedad hepática no alcohólica, adipocinas, en combinación con fibrosis hepática, productos finales de glicación avanzada, esteatosis y esteatohepatitis.

Prevalencia
La enfermedad hepática no alcohólica afecta entre 20 y 30% de la población mundial. Se calcula que la prevalencia de esteatohepatitis es de 15 a 20% mayor en pacientes con obesidad. La prevalencia de esteatosis en la población hispana es de 45%, en población caucásica 33% y en los afroamericanos de 24%. En cuanto al género, la incidencia está presente en 42% en hombres y 24% en mujeres [5]. En Estados Unidos, la enfermedad hepática no alcohólica se incrementó del 47% al 75% en el periodo desde 1988 hasta 2008. No es casual que en este mismo periodo se reportara un aumento en la prevalencia de obesidad, diabetes mellitus 2, obesidad visceral, resistencia a la insulina e hipertensión [1]. Con respecto a la población infantil se registra una prevalencia de 7,6% en la población en general y 34,2% en población infantil referida con obesidad [6]. Se estima que en México la prevalencia puede ser del 20% [7]. Sin embargo, datos recientes lo colocan en el cuarto lugar con una prevalencia de 26,1%, antecedido por Belice y Barbados con 28% y 28,2% respectivamente [8]. Mientras que los valores más bajos son para Nigeria con 9% e Irán con 4,1% [9].

Diagnóstico
La mayoría de los pacientes son asintomáticos al momento del diagnóstico. Usualmente un ultrasonido abdominal puede indicar esteatosis hepática. La detección de la enfermedad hepática no alcohólica se fundamenta en el aumento de transaminasas, así como en el desarrollo de hepatomegalia. Los niveles bioquímicos marcadores de pacientes con la enfermedad hepática no alcohólica son la hiperlipidemia, la hiperglucemia, e hiperinsulinemia. Los valores de transaminasas se incrementan con un cociente de aspartato transaminasa/alanina transaminasa menor de 1. Cuando el cociente es mayor a 1, sugiere la progresión a cirrosis [10]. Otros métodos no invasivos incluyen elastografía por resonancia magnética, que mide el grosor del hígado para inferir el grado de fibrosis. La resonancia magnética espectroscópica es un método cuantitativo para medir grasa hepática, su uso se limita en la clínica debido a su disponibilidad y costo. Sin embargo, la biopsia hepática continúa siendo el “estándar de oro”, ya que permite distinguir entre simple esteatosis y fibrosis [11].

Etiología
La etiología se puede dividir en dos grandes grupos:

1. Adquirida o congénita: incluye diabetes mellitus 2, dislipidemias, malnutrición, obesidad, enfermedad de Kwashiorkor-Marasmus, intolerancia hereditaria a la fructosa, abetalipoproteinemia, homocistinuria, enfermedad inflamatoria intestinal y diverticulosis del yeyuno.
2. Por fármacos o toxinas: en ella se encuentran los glucorticoides, tetraciclinas, puromicina, metotrexato, L-asparaginasa, estrógenos y tamoxifen, entre otros [12].

Aspectos moleculares
El desarrollo de la enfermedad hepática no alcohólica es un proceso complejo. No queda claro por qué algunos pacientes con esta patología desarrollan esteatohepatitis, mientras que otros no. Una explicación probable radica en la predisposición genética. Se calcula que 10% de pacientes con hígado graso progresa hacia esteatohepatitis, de estos pacientes entre 8 y 26% deriva hacia cirrosis y hepatocarcinoma [13].

La progresión hacia esteatohepatitis es un evento en dos pasos conocido como la teoría de doble “hit”, o doble golpe. El primer paso involucra el depósito de grasa en el hígado como resultado de la resistencia a la insulina. El segundo paso comprende el estrés oxidante de grasa hepática derivada por la liberación de citocinas, la hiperinsulinemia y la lipoperoxidación [14]. Sin embargo, se ha reportado que este proceso podría ser un evento multifactorial [15]. La acumulación de grasa, fundamentalmente de triglicéridos, es el punto central para el desarrollo de la enfermedad hepática no alcohólica [16]. A continuación, se describirán a los actores principales del desarrollo de la enfermedad hepática no alcohólica.

Resistencia a la insulina y lípidos hepáticos
La resistencia a la insulina se define como la disminución en la capacidad para responder a la señal de insulina por sus tejidos blancos, principalmente músculo esquelético, hígado y tejido adiposo. La insulina es un inhibidor de la producción de glucosa endógena, la cual es alterada en presencia de la resistencia a la insulina hepática [17]. El aumento de grasa visceral se asocia con la resistencia a la insulina hepática ya que la grasa visceral es altamente lipídica, y los ácidos grasos son directamente liberados a la vena porta. Estudios en modelos animales indican que el hígado puede acumular lípidos en pocas semanas y, más aún, en pocos días. Se ha reportado que la alteración en la síntesis y secreción de ácidos grasos de muy baja densidad, así como un incremento en la síntesis y oxidación de ácidos grasos, resulta en el desarrollo de hígado graso [18].

Enfermedad hepática no alcohólica, síndrome metabólico y riesgo cardiovascular

La enfermedad hepática no alcohólica afecta principalmente a pacientes con obesidad visceral, dislipidemia, resistencia a la insulina y glucosa alterada, que son factores comunes del síndrome metabólico. Por esta razón es considerada la manifestación hepática del síndrome metabólico [19]. Ambos desórdenes se caracterizan por un incremento en la tendencia para desarrollar un proceso aterosclerótico temprano.

La enfermedad hepática no alcohólica es un marcador de la acumulación patológica de grasa ectópica. El depósito de gotas de lípidos en el hígado, disminuye la eficacia de señalización de insulina. Además, provoca la generación de estrés oxidante que conduce a la activación del factor nuclear kB, provocando la inhibición de la fosforilación del receptor de insulina-1 [20].

Evidencia reciente sugiere que la enfermedad hepática no alcohólica es un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares de manera independiente a los riesgos tradicionales. Esta información implica que esta enfermedad puede estar directamente involucrada en la patogénesis de riesgo cardiovascular [21]. Se considera que el mecanismo potencial por el cual la enfermedad hepática no alcohólica incrementa el riesgo cardiovascular, se basa en el desarrollo de la inflamación de tejido adiposo visceral. Esta es la principal fuente del flujo de ácidos grasos libres hacia la vena porta provocando la acumulación de grasa hepática [22].

Adipocinas
Las citocinas presentan un papel clave en el desarrollo de la patogénesis de la enfermedad hepática no alcohólica. El tejido adiposo es un órgano metabólico antiinflamatorio que modula las señales y el metabolismo del cerebro, hígado, músculo y sistema cardiovascular [23]. La homeostasis energética es mantenida por la integración de las funciones metabólicas como la lipogénesis, la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos, las que son mediadas por el tejido adiposo [24]. El tejido adiposo blanco se relaciona con el balance de energía y se incrementa en estados de obesidad. El desbalance en la producción de adipocinas pro y antiinflamatorias liberadas por el tejido adiposo contribuye a la patogénesis de la enfermedad hepática no alcohólica [25]. Las citocinas secretadas por adipocitos, como el factor de necrosis tumoral-α, el factor de crecimiento transformante-β y la interleucina-6, están implicados en esta enfermedad así como la leptina y la adiponectina [26], entre otros.

Leptina
Es una péptido hormona de 16 κDa sintetizada por adipocitos, y en cantidades menores por el hígado y el músculo esquelético [27]. La señalización de leptina es regulada por la tirosina cinasa citoplasmática, la fosfatidil inositol 3 kinasa y la proteína cinasa activada por adenosín monofosfato. A través de estas vías, la leptina actúa en el hipotálamo para reducir el apetito [28]. La estimulación de estas vías favorece la oxidación de ácidos grasos y disminuye la lipogénesis. La leptina reduce el depósito de grasa ectópica en músculo e hígado, actúa a nivel de páncreas inhibiendo la secreción de la insulina y de glucagon, promoviendo la homeostásis de la glucosa [29].

Aun cuando es considerada una hormona que activa la vía anoréxica, bajo ciertas condiciones se incrementa como resultado de resistencia a sus acciones en estados hipercalóricos como en la obesidad. La hiperleptinemia se asocia con la inactivación del receptor de la leptina. Esta regulación negativa se observa en el hipotálamo y en hígado de ratas obesas [30]. En modelos animales, la leptina previene la acumulación de lípidos en tejidos no adiposos. En el hígado este efecto es realizado mediante la disminución de la expresión de la proteína lipogénica, llamada proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles [31].

En pacientes con severas lipodistrofias, los tratamientos con leptina revierten los niveles de la enfermedad hepática no alcohólica. Sin embargo, en pacientes con enfermedad hepática no alcohólica asociados con obesidad, los valores de esta hormona se incrementan y el hígado no responde a los efectos de la leptina. Esta hormona está involucrada en la progresión hacia esteatohepatitis, ya que se relaciona con el desarrollo de la resistencia a la insulina. A nivel hepático la leptina ejerce una acción proinflamatoria, así como de expresión de genes involucrados con la fibrogénesis hepática como procolágena-1 (α), factor de crecimiento transformante-β, factor de crecimiento de tejido conectivo y actina de músculo liso [32], [33].

Adiponectina
Es una hormona de 30 κDa, considerada candidata promisoria para el tratamiento de enfermedades hepáticas por sus cualidades antiinflamatorias y a su sensibilidad a la insulina. Ello, porque disminuye la producción de glucosa hepática, incrementa la utilización de la glucosa en el músculo y la oxidación de ácidos grasos en músculo e hígado. En conjunto, este proceso reduce la secreción de citocinas pro-inflamatorias como la interleucina-6, la Interleucina-8 y de la proteína quimioatrayente de monocitos-1. Los receptores de la adiponectina activan la protein quinasa activada por adenosin monofosfato (AMPK), la proteína p38 y el receptor proliferador activador de peroxisoma-α, que en turnos regulan el metabolismo de ácidos grasos [34].

Los niveles bajos de adiponectina se asocian con el estrés oxidante y la disfunción endotelial. Se han identificado cuatro grupos, también llamados Acrp30, AdipoQ, apM1 y GBP28 [35]. La adiponectina ha atraído la atención por sus efectos benéficos en disfunciones relacionadas con la obesidad. Se considera que la hipoadiponectinemia es el factor etiológico clave relacionado con la obesidad. La adiponectina se ensambla en diversas isoformas oligoméricas que incluyen trímeros, hexámeros y complejos oligoméricos. Los individuos obesos muestran una distribución diferente en las isoformas de adiponectina presentando un contenido menor de la isoforma de complejos oligoméricos [36].

El incremento en el cociente de complejos oligoméricos contra el total de adiponectina, se correlaciona con un aumento en la sensibilidad de insulina durante el tratamiento con tiazolidinedionas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Se ha reportado un incremento en los niveles de la isoforma de complejos oligoméricos en pacientes que redujeron peso por restricción calórica o por cirugía bariátrica.

Existe una relación inversa entre los niveles de la alanina transaminasa y de la isoforma de complejos oligoméricos, sugiriendo que los efectos benéficos de adiponectina es mediada principalmente por esta isoforma. Además, los bajos niveles se consideran un factor etiológico importante que relaciona la obesidad con complicaciones médicas [36].

Receptor proliferador activador de peroxisomas
El elemento clave en el proceso de la lipogénesis y la lipólisis en el tejido adiposo y no adiposo es mediado a través de los receptores proliferadores activadores de peroxisomas, miembros de la súper familia de receptores nucleares esteroides/retinoides. Estos actúan en dos vías: transactivación y transrepresión [37].

Se conocen tres isoformas: receptor proliferador activador de peroxisomas α, γ, y β. El receptor proliferador activador de peroxisoma-α se expresan en hígado, riñón, corazón, músculo y tejido adiposo, mientras que el receptor proliferador activador de peroxisomas-b, se localiza en cerebro, tejido adiposo y la piel. Los receptores proliferadores activadores de peroxisomas -γ (γ-2 y γ-3) se expresan en el tejido adiposo.

El receptor proliferador activador de peroxisomas -γ presenta un papel en la sensibilidad a la insulina y adipogénesis, pues regula la expresión de genes involucrados en la beta-oxidación mitocondrial, de peroxisomas, hígado y músculo esquelético. El receptor proliferador activador de peroxisomas -γ2 es el regulador central de la adipogénesis, favoreciendo el depósito de calorías excedente en los adipocitos. La activación de receptor proliferador activador de peroxisomas -γ promueve la secreción de adipocinas antihiperglucémicas como la adiponectina [38].

Fibrosis hepática
La fibrosis hepática es la consecuencia de la formación de una cicatriz, en respuesta a un daño agudo o crónico. Durante el daño agudo, los cambios en la arquitectura hepática son transitorios y reversibles. Mientras que en el crónico, hay sustitución progresiva del parénquima por el tejido de cicatrización. Los agentes etiológicos incluyen virus, abuso de alcohol, enfermedades metabólicas, autoinmunes y coleostáticas. Histológicamente se caracteriza por un aumento en el depósito de casi diez veces de proteínas de la matriz extracelular, y una alteración en la composición de ésta [39].

La principal población fibrogénica son las células estelares hepáticas, ya que son una importante fuente de la matriz extracelular. Después de un insulto estas células sufren un fenómeno llamado transdiferenciación determinado por la expresión de α-actina, la pérdida de retinoides, la expresión de citocinas y factores de crecimiento con carácter inflamatorio (interleucina-1, factor de necrosis tumoral-α), mitogénico (factor de crecimiento derivado de plaquetas), profibrogénico (factor de crecimiento transformante-β, interleucina-6), reducción en la expresión de factores adipogénicos-lipogénicos, y la expresión de receptores de factores quimiotácticos [40],[41].

Productos finales de glicación avanzada
Son un grupo heterogéneo de moléculas producidas in vivo por glicación y oxidación. La glicación es la principal causa espontánea de daño de proteínas y de complicaciones patológicas, asociadas a diabetes mellitus tipo 2, arterosclerosis, falla renal, fibrosis hepática y esteatohepatitis [42].

La reacción de Maillard, conocida como glicación, es la ruta que más se describe en la formación de productos finales de glicación avanzada. Inicia con la formación inestable de una base de Schiff, la cual presenta un rearreglo para rendir una estructura más estable, formando productos conocidos como “productos Amadori”. Éstos poseen grupos carbonilos, que se condensan con grupos amino dando lugar a los productos finales de glicación avanzada.

El incremento en la producción de productos Amadori resulta en un daño irreversible, si no actúan los mecanismos para controlar su excesiva formación. Se ha encontrado que en estados de hiperglucemia y de resistencia a la insulina hay un incremento en los productos de Amadori, que finalmente contribuyen a la formación de productos finales de glicación avanzada [43].

Productos finales de glicación avanzada y enfermedad hepática no alcohólica
Los niveles séricos de productos finales de glicación avanzada en condiciones normales, se encuentran en concentraciones bajas debido a su constante recambio. Pueden ser detectados in vivo una vez que los niveles de azúcares se presenten elevados, como ocurre en la diabetes mellitus tipo 2 [44].

La participación de los productos finales de glicación avanzada en la fibrosis hepática es importante, debido al nivel de epidemia que ha adquirido la esteatohepatitis relacionada con la obesidad y el síndrome metabólico. Ambas condiciones se asocian al incremento de los productos finales de glicación avanzada con sus receptores.

Se ha documentado que los productos finales de glicación avanzada provocan la activación y la proliferación de las células estelares hepáticas, promoviendo la sobreexpresión de genes involucrados en la fibrogénesis hepática. Los productos finales de glicación avanzada derivados del gliceraldehído, forman parte de los productos finales de glicación avanzada conocidos como tóxicos, los cuales se encuentran elevados en pacientes con esteatohepatitis [45]. Estos activan a las células estelares hepáticas, incrementando la expresión de factor de crecimiento transformante-β y colágena-1(α). Estos datos suman información sobre la fibrogénesis hepática, planteando que los productos finales de glicación avanzada derivados del gliceraldehído presentan un importante papel en la progresión hacia esteatohepatitis [46]. En la Figura 1 se muestra la evolución de los diferentes factores que conducen hacia esteatohepatitis. Se inicia con obesidad y sobrepeso. Se presenta un aumento de adipocinas y se incrementa el flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado, se desarrolla resistencia a la insulina, que dispara cambios metabólicos responsables para el desarrollo de esteatosis hepática. Hay un incremento en la lipoperoxidación, que favorece la glicación de proteínas para formar productos finales de glicación avanzada, uno de los factores que activan a las células estelares hepáticas, que precede el desarrollo de fibrosis hepática.

Figura 1. Evolución de la enfermedad hepática no alcohólica hacia esteatohepatitis.

Tratamiento

No existe un procedimiento farmacológico que haya demostrado ser de utilidad para la enfermedad hepática no alcohólica. Aun cuando son muchos los tratamientos reportados, los resultados son controversiales. El diagnóstico temprano es la base del éxito en el tratamiento. Algunas de las estrategias reportadas incluyen un cambio de estilo de vida, sensibilizadores de insulina, agentes hipolipemiantes, antioxidantes y citoprotectores [47].

Intervenciones en estilo de vida
La enfermedad hepática no alcohólica está relacionada con el sobrepeso, una dieta poco saludable e inactividad física. En la progresión hacia esteatohepatitis, además de estar determinada a nivel genético, también influyen factores como la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2; elementos asociados con un estilo de vida poco saludable.

Bajo esta perspectiva, la guía para el manejo de pacientes con esteatosis son las modificaciones en el estilo de vida. Diversos reportes indican que la reducción del 5% del peso corporal mejora la actividad de alanina transaminasa, mientras que una reducción del 10% disminuye la esteatosis y la necroinflamación [48].

Un estudio en pacientes con enfermedad hepática no alcohólica, por 11 semanas con una dieta de 1000 kilocalorías al día baja en carbohidratos, reportó un decremento de 7,6% de peso y disminución de la concentración intrahepática de triacilglicerol de 38%. Por otra parte, en una dieta ketogénica con una duración de 24 semanas, se encontró una disminución de uno a dos niveles en esteatosis, así como de la necroinflamación y de fibrosis hepática centrilobular. En tanto que en una dieta de 800 kilocalorías al día, basada en proteína de soya, se encontró un decremento de peso del 11% y una disminución de alanina transaminasa y aspartato transaminasa de 21% y 13% respectivamente [49].

Koch y colaboradores reportan [50] que la intervención de la dieta mediterránea durante seis semanas, reduce los niveles de grasa hepática. Aun cuando se conoce la participación de fructosa en el desarrollo de la enfermedad hepática no alcohólica, Chung y colaboradores no encontraron asociación con bebidas altas en fructosa y la enfermedad hepática no alcohólica [51]. Datos recientes indican que una dieta baja en carbohidratos resulta apropiada para pacientes con enfermedad hepática no alcohólica, ya que la ingesta rica en carbohidratos favorece la resistencia a la insulina hepática [52]. La suplementación con vitamina E disminuye de manera significativa los valores de aspartato transaminasa, alanina transaminasa y fosfatasa alcalina, así como la balonización de los hepatocitos [53].

Mantener un peso bajo sostenido como medida en el cambio de estilo de vida puede resultar difícil y los pacientes con la enfermedad hepática no alcohólica pueden evolucionar hacia esteatohepatitis. Por ello la cirugía bariátrica representa una buena alternativa en el manejo de obesidad. Esta no sólo puede implicar la pérdida de peso (del rango de 15,1 puntos del índice de masa corporal), sino que también está involucrada en la resolución de diversos factores como la normalización de la tolerancia a la insulina (lo cual puede resultar en la resolución de diabetes mellitus tipo 2), y la reducción de riesgo cardiovascular. A nivel bioquímico e histológico se ha reportado el papel benéfico de la cirugía bariátrica en pacientes con enfermedad hepática no alcohólica. En un meta-análisis realizado por Bower y colaboradores, describen que pacientes sometidos a cirugía bariátrica presentaron una disminución de 50,2% en la incidencia de esteatosis, 3,8% en los niveles de esteatohepatitis, 67,7% en la balonización de hepatocitos, así como en los valores de transaminasas [54].

Impacto de la actividad física en la enfermedad hepática no alcohólica
Con respecto a la intervención de cambio de estilo de vida que compete a la realización de actividad física, diversos estudios indican que impacta en la reducción de esteatosis hepática, puede disminuir la progresión hacia cirrosis, mejorar la sensibilidad a la insulina y la salud cardiovascular. En este sentido se ha reportado que un programa con una carga de trabajo físico mayor que 10 000 kilocalorías se refleja en el decremento de grasa intrahepática de 3,46%. Esto es una disminución significativa en los niveles de ácidos grasos libres [55] y de transaminasas [56]. Sin embargo, se carece de información precisa en cuanto a la duración exacta requerida, para tener una mejoría en pacientes con enfermedad hepática no alcohólica [57].

Tratamientos farmacológicos

Metformina
La asociación que existe entre la resistencia a la insulina y la enfermedad hepática no alcohólica, hace que la resistencia a la insulina sea un blanco terapéutico lógico. En este sentido, se han empleado dos clases de fármacos, las biguanidas y las tiazolidinedionas.

La metformina es una biguanida empleada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 por ser sensibilizador de la insulina, reduciendo así la hiperinsulinemia.

Sus principales efectos incluyen la reducción de la producción de glucosa hepática [58]. Se ha descrito que presenta resultados favorables en pacientes con enfermedad hepática no alcohólica. Los valores de aminotransferasas disminuyeron posiblemente debido la reducción de peso [59]. A nivel histológico, se reportó una mejoría en los niveles de esteatosis, necroinflamación y fibrosis hepática. En pacientes con esteatosis, el tratamiento con metformima combinada con una dieta restringida en lípidos durante seis meses, resultó en un restablecimiento en los valores de transaminasas y la sensibilidad de la insulina [60]. Sin embargo, los resultados con este fármaco son controversiales en esteatosis, incluso para esteatosis. En la Tabla 1 se recapitulan estudios al respecto.

Tabla 1. Agentes farmacológicos para el tratamiento de la enfermedad hepática no alcohólica.

Tiazolidinedionas
La pioglitazona y la rosiglitazona son empleadas en el tratamiento para la enfermedad hepática no alcohólica por su acción contra la hiperinsulinemia. Sanyal y colaboradores [71], reportaron que la pioglitazona disminuye los valores de aspartato transaminasa y alanina transaminasa. A nivel histológico, se observó una disminución de los rangos de esteatosis. Un tratamiento por 48 semanas (30 milígramos al día), mejoró los niveles bioquímicos e histológicos. Sin embargo, su uso se limita significativamente debido al incremento de peso [72]. Por otro lado, Aithal y colaboradores [73], no sólo observaron un incremento de peso sino también de fibrosis hepática.

Agonista del receptor Farsenoide X
Es un sensor de bilis que juega un papel importante en su regulación y la homeostasis de colesterol, el metabolismo y la sensibilidad de glucosa. Aguilar y colaboradores reportaron una sobreexpresión del receptor farsenoide X en pacientes con esteatohepatitis, no así en pacientes con esteatosis, sugiriendo que el receptor farsenoide X está involucrado en la progresión a esteatohepatitis [74].

Adiponectina
La adiponectina y sus agonistas representan una terapia prometedora para el tratamiento y/o prevención de disfunciones hepáticas [75]. El diseño de fármacos que incrementen la producción de esta hormona puede representar un tratamiento adecuado para la prevención de la enfermedad hepática no alcohólica [47].

Vitamina E
Es un eficaz antioxidante, su uso es reconocido como un tratamiento apropiado para pacientes con esteatohepatitis, sin que cursen por diabetes. En estos pacientes la suplementación con vitamina E disminuyó los niveles de transaminasas y de esteatohepatitis [76]. Sin embargo, resultados contrarios fueron reportados por Lavine y colaboradores [64].

Estatinas
Son inhibidores competitivos de la hidroximetil coenzima A. El uso de rosuvastatina (10 milígramos al día) normalizó el perfil de lípidos, disminuyó los valores de transaminasas y la resolución total de esteatohepatitis en cinco de seis pacientes. No obstante, la limitante de este estudio fue el reducido número de pacientes [77]. Mientras que en un estudio de 22 pacientes, el tratamiento con atorvastatina (80 milígramos al día) por seis meses, disminuyó los niveles de transaminasas junto con el perfil de lípidos [78].

Conclusión

La enfermedad hepática no alcohólica es el desorden hepático más común, se ha convertido en un problema creciente a nivel mundial y es considerado la manifestación hepática del síndrome metabólico. Debido a la alta incidencia y prevalencia de obesidad se considera ya una pandemia. Por lo tanto, es un problema de salud pública. Esta situación resulta alarmante para nuestro país en el presente y en los próximos años, considerando que actualmente México ocupa el primer lugar de obesidad infantil y el segundo en adultos en el mundo.

A pesar de los avances que se han realizado en torno a la la enfermedad hepática no alcohólica, aún quedan puntos importantes por resolver como investigaciones en el desarrollo de marcadores tempranos de la enfermedad. Urgen también investigaciones a nivel molecular, bioquímico y genético que permitan establecer estrategias terapéuticas adecuadas. Como se ha visto, el tratamiento en torno a la enfermedad hepática no alcohólica resulta controversial. Desde nuestro punto de vista, la intervención y los cambios de estilo de vida son fundamentales para hacer frente a la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2.

Notas

Declaración de conflictos de intereses
Los autores han completado el formulario de declaración de conflictos intereses del ICMJE traducido al castellano por Medwave, y declaran no haber recibido financiamiento para la realización del reporte; no tener relaciones financieras con organizaciones que podrían tener intereses en el artículo publicado, en los últimos tres años; y no tener otras relaciones o actividades que podrían influir sobre el artículo publicado. Los formularios pueden ser solicitados contactando al autor responsable o a la dirección editorial de la Revista.

Financiamiento
Los autores declaran que no hubo fuentes de financiación externas.

Figura 1. Evolución de la enfermedad hepática no alcohólica hacia esteatohepatitis.

Tabla 1. Agentes farmacológicos para el tratamiento de la enfermedad hepática no alcohólica.

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