Key Words: methadone, morphine, postoperative pain, intravenous anesthesia, aparoscopic cholecystectomy

Introducción

El manejo del dolor postoperatorio es una parte esencial del plan anestésico para abordar el daño tisular luego de la cirugía y contribuye a reducir la morbilidad postoperatoria, mejorando la calidad percibida de la atención. Para la colecistectomía laparoscópica no complicada, el dolor es la causa principal de estadía hospitalaria prolongada y, en el contexto de la cirugía ambulatoria, es la principal causa de reingreso no programado[1],[2],[3].

El remifentanilo es actualmente el opiáceo de elección para el tratamiento del dolor intraoperatorio en cirugía laparoscópica, ya que permite una titulación rápida y da como resultado un tiempo de despertar predecible, independientemente de la dosis y la duración de la infusión[4],[5]. Sin embargo, no cubre de manera adecuada el dolor postoperatorio y puede causar tolerancia e hiperalgesia[6],[7],[8],[9]. Aunque todo el proceso no está completamente claro, se propone como mecanismo la activación de los receptores de N-metil-D-aspartato[10],[11].

El uso de antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato durante la cirugía, pretende contrarrestar los efectos no deseados de los opiáceos[9],[10],[11],[12]. Además, el uso de agentes como la ketamina en dosis subanestésicas ha resultado en una disminución del dolor posoperatorio agudo y menos uso de opiáceos de rescate[13],[14], incluso en el contexto de anestesia basada en remifentanilo[15]. El uso intraoperatorio de metadona es una opción atractiva para abordar el dolor posoperatorio, debido a su doble efecto como agonista en los receptores opiáceos y como antagonista no competitivo de los receptores de N-metil-D-aspartato[16]. Esta estrategia puede reducir la necesidad de morfina de rescate y sus efectos adversos asociados[12]. De hecho, varios grupos de investigación informan resultados positivos y seguros con metadona en este contexto, incluidos estudios de farmacocinética/farmacodinámica en adultos y niños[17],[18],[19], ensayos aleatorizados en cirugías mayores en adultos y niños[20],[21],[22],[23],[24],[25], y cirugía laparoscópica[26], aunque el riesgo de sesgo de estos estudios no se ha evaluado formalmente.

Un reciente ensayo clínico controlado aleatorizado evaluó el rendimiento de la metadona (0,1 miligramos por kilo) en comparación con la morfina (0,1 miligramos por kilo) en la colecistectomía laparoscópica y no encontró diferencias en la calidad de recuperación, evaluada por el cuestionario de calidad de recuperación (QoR-40)[27].

A pesar de esto, pocos ensayos aleatorizados han probado la eficacia de la metadona administrada intraoperatoriamente, en comparación con los opiáceos, para el tratamiento del dolor posoperatorio, con el fin de proporcionar evidencia para su uso regular o incluirse en las guías clínicas. Por lo tanto, realizamos un ensayo clínico controlado aleatorizado, comparando metadona intraoperatoria (0,08 miligramos por kilo) con morfina (0,08 miligramos por kilo), evaluando su impacto en la dosis total de morfina de rescate utilizada en la unidad de cuidados post anestésico y sobre el dolor postoperatorio.

Métodos

El presente estudio fue aprobado por Comité de Ética Institucional del Hospital Naval Almirante Nef, en Viña del Mar, Chile (PO3/13), y fue registrado en ClinicalTrials.gov (NCT01833715).

El estudio se realizó en el mismo hospital desde marzo a septiembre de 2013. El diseño es un ensayo clínico aleatorizado de grupos paralelos. Se incluyó a personas de 18 a 70 años, admitidas para someterse a colecistectomía laparoscópica electiva y con una puntuación I o II para la clasificación de estado físico de la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA). Se excluyeron los pacientes con las siguientes características: (i) insuficiencia renal (creatininemia superior a 2 miligramos por decilitro), (ii) antecedentes de insuficiencia hepática, (iii) índice de masa corporal superior a 35 kilogramos por metro cuadrado, (iv) uso crónico de opiáceos, (v) registro de hipersensibilidad a los fármacos a utilizar, (vi) haber requerido conversión a cirugía abierta.

El consentimiento informado y los datos demográficos fueron recopilados antes de la cirugía por un miembro del equipo de investigación. Los evaluadores de resultados fueron miembros del personal de enfermería, que fueron capacitados por los investigadores para la aplicación de la escala de valoración numérica para el dolor[28],[29],[30] y en el registro de datos. Los datos registrados durante el procedimiento incluyeron dosis de anestésicos administrados (remifentanilo y propofol), tiempo de despertar, duración de la cirugía, eventos hipotensores y requerimiento de efedrina. La escala de valoración numérica se evaluó y registró a los 5, 10, 15, 30, 60 y 120 minutos en la unidad de cuidados post anestésico y a las 4, 8, 12 y 24 horas en la sala de hospitalización. Registramos las dosis totales de medicación de rescate administradas (morfina en unidad de cuidados post anestésico y ketorolaco en la sala). También se registraron los siguientes efectos adversos y tratamientos: náuseas, vómitos, prurito, retención urinaria, depresión respiratoria y administración de antiemético (ondansetrón 4 miligramos, IV). Al momento del alta, se pidió a los pacientes que calificaran la calidad de su manejo del dolor en una escala Likert de cuatro puntos (muy insatisfecho a muy satisfecho).

Los pacientes fueron aleatorizados mediante una secuencia automatizada computarizada, con una proporción de asignación de 1:1, para recibir metadona o morfina. La secuencia fue preparada y oculta por el investigador principal, quién además preparó las jeringas de acuerdo con el tratamiento asignado y las entregó al anestesiólogo a cargo del procedimiento. El anestesiólogo, los cirujanos, el personal de enfermería y los pacientes desconocían el tratamiento asignado.

La anestesia de inducción y mantenimiento se basó en remifentanilo y propofol, titulados para alcanzar un valor de índice biespectral entre 40 y 60. Después de la inducción, todos los pacientes recibieron dexametasona 8 miligramos, ketoprofeno 100 miligramos y metamizol 2 gramos. Se administró una dosis en bolo de metadona 0,08 miligramos por kilo o morfina 0,08 miligramos por kilo al inicio de la cirugía, calculada utilizando la masa corporal magra y basada en estudios previos[20],[22]. Se proporcionó analgesia posoperatoria mediante una infusión continua de ketoprofeno 100 miligramos y metamizol 3 miligramos. Las enfermeras administraron analgesia de rescate después de evaluar la escala de valoración numérica en los momentos predefinidos; se administró morfina 1 miligramos para puntuaciones mayor o igual a 4 en la unidad de cuidados post anestésico (hasta 120 minutos) y 30 miligramos de ketorolaco en sala de hospitalizados.

Nuestro protocolo y registro de ensayo establecieron nuestro resultado primario como la cantidad total de morfina de rescate utilizada durante las primeras 24 horas del posoperatorio. Sin embargo, debido a la política del hospital, no se administra morfina fuera de la unidad de cuidados post anestésico y las permanencias en recuperación suelen ser de dos horas. Por lo tanto, nos referimos a la cantidad total de morfina de rescate y destacamos que esta se suministró en las dos horas siguientes a la cirugía. La medida de resultado secundario fue el dolor, determinado mediante escala de valoración numérica a los 5, 15, 30, 60 y 120 minutos en la unidad de cuidados post anestésico, y también a las 4, 8, 12 y 24 horas del posoperatorio. Esperábamos que la dosis total promedio de morfina de rescate fuera de 4 miligramos en pacientes que habían recibido 0,08 miligramos por kilo de morfina durante la cirugía. Se calculó un tamaño de muestra de 37 pacientes por grupo para detectar al menos una reducción del dolor del 25% en el grupo de intervención, anticipando una desviación estándar de 1,5 miligramos en la dosis total de rescate de morfina, con un nivel de significación del 0,05% y una potencia del 80%. Se aleatorizó a 86 pacientes anticipando un 15% por posibles pérdidas (por ejemplo, retiros o conversión a cirugía abierta).

Las variables de resultado secundarias fueron: i) puntuación de dolor posoperatorio en la unidad de cuidados post anestésico, o en la sala, en momentos específicos, ii) número total de dosis de ketorolaco en la sala por paciente, iii) tiempo de despertar, iv) eventos adversos y tratamiento, v) calificación de la calidad de la analgesia proporcionada por los pacientes al alta.

Los datos continuos se presentan en medias y desviaciones estándar. Los datos categóricos se presentan en frecuencias absolutas y relativas. Las medias ± desviaciones estándar se compararon mediante la prueba de T de Student y el número de pacientes (%) se comparó mediante la prueba exacta de Fisher, considerando p ≤ 0,05 como significativo. Todos los análisis se realizaron con Stata 12.0 (StataCorp).

Resultados

Fueron evaluados para ser incluidos en el estudio 146 pacientes, y 60 no cumplían los criterios de inclusión por presentar más de 70 años, índice de masa corporal superior a 35 kilogramos por metro cuadrado o creatininemia superior a 2,0miligramos por decilitro. Fueron sometidos a aleatorización 86 pacientes, 43 asignados al grupo intervención (metadona) y 43 asignados al grupo control (morfina). Tres pacientes no recibieron la intervención porque recibieron anestesia inhalatoria (uno en el grupo metadona y dos en el grupo morfina). Tres pacientes en el grupo metadona y dos en el grupo morfina fueron excluidos por pérdida de seguimiento, cambio a laparotomía o complicaciones quirúrgicas (Figura 1).

Figura 1. Diagrama de flujo CONSORT.

Se incluyó a 39 pacientes por grupo en el análisis por protocolo. Los grupos fueron similares en edad, índice de masa corporal, sexo y estado físico (Tabla 1). Las características quirúrgicas fueron igualmente similares entre ambos grupos (Tabla 2).

Tabla 1. Características basales de los pacientes aleatorizados.

Tabla 2. Características de los pacientes que recibieron la intervención.

El uso de analgesia posoperatoria y los puntajes de dolor se presentan en la Tabla 3. Los individuos que recibieron metadona requirieron menos morfina de rescate en el posoperatorio (0,74 miligramos ± 0,82 miligramos versus 1,33 miligramos ± 1,24 miligramos; p = 0,0078), sin diferencias significativas en las dosis de ketorolaco de rescate en las siguientes 22 horas (0,18 ± 0,39 versus 0,15 ± 0,37; p = 0,6175). El tiempo de despertar fue equivalente en ambos grupos. Los puntajes de dolor registrados fueron generalmente bajos y difirieron en ambos grupos a los 5 y 15 minutos postoperatorios, y a las 12 y 24 horas durante la sala de hospitalización, siendo menor en los pacientes tratados con metadona. Algunos pacientes en el grupo metadona presentaron náuseas (2,6 versus 20,5%; p = 0,014), aunque globalmente las náuseas y vómitos fueron similares entre ambos grupos (Tabla 4).

Tabla 3. Analgesia post operatoria y puntuación de dolor.

Tabla 4. Eventos adversos en el período posoperatorio (24 horas).

Discusión

Encontramos que los pacientes que recibieron 0,8 miligramos por kilo de metadona durante el intraoperatorio, requirieron menos morfina de rescate para el manejo del dolor posoperatorio en las primeras dos horas posteriores a la colecistectomía laparoscópica comparado con el grupo que recibió 0,8 miligramos por kilo de morfina. Ese grupo de paciente reportó menos dolor a los 5 y 15 minutos, y a las 12 y 24 horas en sala de hospitalizados, presentado menos episodios de náuseas. El uso de metadona no prolongó el tiempo de despertar post anestesia.

Nuestros resultados son similares a una reciente publicación de un ensayo clínico aleatorizado en donde los mismos agentes fueron comparados en colecistectomía laparoscópica[27]. El resultado principal, calidad de la recuperación a las 24 horas evaluado por el cuestionario de calidad de recuperación (QoR-40), fue similar entre los grupos metadona y morfina. Moro y colaboradores, discutieron varios aspectos respecto a sus hallazgos incluyendo puntajes generales altos en comparación con trabajos previos realizados en cirugías más complejas y con enfoque multimodal de analgesia. En nuestro trabajo se preguntó la satisfacción del manejo del dolor en sala de hospitalización sin encontrar diferencias entre ambos grupos. Respecto al dolor evaluado por escala de valoración numérica cada 15 minutos en unidad de cuidados post anestésico, no se encontró diferencias entre los grupos metadona y morfina. Sin embargo, los autores presentaron los resultados como dolor en reposo en un punto de tiempo no especificado y a la hora[27]. Al igual que nuestro estudio, el uso de opiáceos postoperatorios en unidades de cuidados post anestésico fue significativamente diferente entre metadona y morfina, aunque Moro y colaboradores, presentaron las dosis utilizadas en mililitros (1 miligramos por kilo en 10 mililitros), continuando con la asignación de tratamiento para un paciente determinado. Si bien el enfoque de analgesia posoperatoria fue diferente, ya que todos los pacientes en nuestro trabajo recibieron 1 miligramos de morfina por dosis, los hallazgos probablemente representan requisitos de dolor bastante similares, ya que la indicación para administrar las dosis fue similar (manteniendo escala de valoración numérica por debajo de 3 en Moro y colaboradores, y por debajo de 4 en nuestro trabajo), a pesar de haber usado dosis intraoperatorias más bajas en nuestro trabajo (0,08 miligramos por kilo de metadona y morfina, frente a 0,1 miligramos por kilo). Asimismo, encontramos la presentación de náuseas y vómitos entre ambos grupos por igual. Sin embargo, cuando analizamos específicamente las náuseas, encontramos una mayor incidencia de estas entre los individuos tratados con morfina. Finalmente, Moro y colaboradores, informaron más individuos tratados con morfina con puntuaciones de sedación de Ramsey superior a 4, el cual fue un resultado relevante que no evaluamos.

Una explicación de la diferencia entre metadona y morfina es el perfil farmacocinético/farmacodinámico menos favorable de esta última, que conduce a efectos tardíos en relación con las concentraciones plasmáticas. El inicio tardío de la acción de la morfina se ha evidenciado por un mayor requerimiento de narcóticos de rescate en individuos que recibieron morfina de forma tardía o al final de la cirugía, en comparación con aquellos que recibieron morfina 40 minutos antes del final del procedimiento, en el contexto de anestesia total endovenosa[31]. En un estudio que se evaluó los niveles plasmáticos y el efecto máximo de varios opiáceos (diámetro pupilar), la metadona mostró una asociación más clara en comparación con la morfina, donde se observó un retraso de hasta dos horas entre el nivel plasmático máximo y el efecto máximo[16]. Otra posibilidad es la propiedad farmacodinámica de la metadona como agonista en los receptores opiáceos y como antagonista no competitivo en los receptores de N-metil-D-aspartato. Los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato mejoran la eficacia de los opiáceos, retrasando el desarrollo de tolerancia y disminuyendo la hiperalgesia[32]. La mayoría de los estudios que han comparado morfina y metadona fueron en contexto del manejo del dolor crónico con formulaciones orales y subcutáneas, en proporciones de 5 a 7: 1 y 2 a 14: 1 respectivamente[33],[34]. Sin embargo, para el tratamiento del dolor posoperatorio en cirugías abdominales, administrando una única dosis intravenosa, algunos estudios utilizaron una relación 1:1[20],[21],[22].

Gourlay y colaboradores, introdujeron el uso de metadona intraoperatoriamente[17],[18],[20],[25],[26],[27], y muchos grupos de investigación han demostrado eficacia y seguridad adecuadas en una gran variedad de contextos quirúrgicos[19],[21],[22],[23],[24]. Un bolo endovenoso de 20 miligramos de metadona no causa inestabilidad hemodinámica en pacientes sometidos a cirugías de mayor envergadura[35]. Otra ventaja de la metadona es que no se producen metabolitos activos como la morfina, un importante problema en pacientes con insuficiencia renal[36],[37],[38].

Una de las limitaciones de este trabajo es la administración de morfina de rescate por parte del personal de enfermería en lugar de los pacientes, siendo probablemente la analgesia controlada por el paciente una representación más precisa de la necesidad de analgesia. Apreciamos que la diferencia estadísticamente significativa que informamos en términos de dosis de morfina de rescate y disminución del dolor postoperatorio en pacientes tratados con metadona representa una moderada utilidad clínica. Esto probablemente se deba a la menor carga nociceptiva en la cirugía laparoscópica, así como también a un enfoque multimodal para el manejo del dolor en ambos grupos. Es probable que la metadona represente una mayor utilidad en cirugías que se asocian con un dolor postoperatorio más intenso[24],[25]. Es conveniente realizar futuros ensayos para evaluar la eficacia de la metadona en cirugías con exposición prolongada a remifentanilo, y sería aconsejable incorporar pruebas somatosensoriales estandarizadas para evaluar la hiperalgesia posoperatoria[39],[40].

Considerando el dolor como una variable subjetiva, la evaluación de este está ampliamente aceptada por la escala de valoración numérica[41]. Es deseable que los estudios que evalúan el dolor, como el nuestro, utilicen esta escala para permitir comparaciones entre estudios y facilitar los esfuerzos futuros de síntesis de evidencia, como la inclusión en revisiones sistemáticas y metanálisis.

Nuestros resultados sugieren ventajas de la metadona intraoperatoria en comparación con la morfina para el tratamiento del dolor postoperatorio en colecistectomía laparoscópica, lo que resulta en menor uso de morfina de rescate en unidad de cuidados post anestésico y puntajes de la escala de valoración numérica más bajos en períodos específicos. Además, el hecho que los pacientes tratados con metadona presentaron menos náuseas, es una consideración importante al momento de la elección del opiáceo dentro de la estrategia de tratamiento multimodal en cirugías como colecistectomía.

Notas

Roles de contribución
NA: conceptualización, metodología, validación, análisis de datos, investigación, visualización, investigación, gestión de proyecto, revisor y edición. CP: análisis formal, investigación, revisión de borrador original. MK, MM: análisis de datos, investigación, escritura de borrador original, revisor y edición. FA: conceptualización, validación, investigación, recolección de datos, revisor y edición. JS: escritura borrador original, revisor y edición. EM: conceptualización, metodología, análisis de datos, redacción proyecto preliminar, revisor y edición.

Consideraciones éticas
El presente estudio fue aprobado por Comité de Ética Institucional del Hospital Naval Almirante Nef en Viña del Mar, Chile (PO3/13), y fue registrado en ClinicalTrials.gov (NCT01833715).

Agradecimientos
Agradecemos al personal del servicio de anestesiología del Hospital Naval Almirante Nef su colaboración en la realización del ensayo clínico.

Financiamiento
Este trabajo fue apoyado por la Dirección de Investigaciones de la Universidad de Valparaíso respaldado por CIDI8 Centro Interdisciplinario de Estudios en Salud.

Declaración de conflictos de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses con la divulgación.

Figura 1. Diagrama de flujo CONSORT.

Tabla 1. Características basales de los pacientes aleatorizados.

Tabla 2. Características de los pacientes que recibieron la intervención.

Tabla 3. Analgesia post operatoria y puntuación de dolor.

Tabla 4. Eventos adversos en el período posoperatorio (24 horas).

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