Revista Biomédica Revisada Por Pares
La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.
En los últimos seis años se han producido avances considerables en el manejo de pacientes con cáncer de colon metastásico.
A mediados del 2004 se publicaron datos que demuestran el cambio de la mortalidad en Estados Unidos en los últimos 50 años. Las cifras indican que la mortalidad por enfermedades cardiovasculares disminuyó a la mitad, al igual que la mortalidad por enfermedades infecciosas, como la neumonía y la influenza, y que las enfermedades cerebrovasculares también disminuyeron de manera considerable; sin embargo, el cáncer no ha variado su mortalidad desde hace 50 años.
Es la cuarta causa de muerte por cáncer a nivel mundial; en los Estados Unidos es la tercera causa de muerte por cáncer; en Europa es la segunda causa y en Chile, la sexta.
En Estados Unidos, en la estimación de mortalidad por cáncer del año 2004, el cáncer de colon y recto ocupa el tercer lugar en ambos sexos. Con respecto a la incidencia del cáncer colorrectal, también ocupa el tercer lugar en hombres y mujeres estadoudinenses. La incidencia del cáncer colorrectal durante los últimos 25 años, en hombres, se ha mantenido estable, alrededor de 65/100.000 habitantes. En las mujeres también se ha mantenido estable, alrededor de 50/100.000 habitantes.
En Chile sólo existen los datos de mortalidad por el certificado de defunción. Las principales causas de muerte por cáncer en el hombre en el año 2001 son: cáncer gástrico, pulmonar y próstata, en los primeros tres lugares; el cáncer de colon ocupa el séptimo lugar. En el caso de la mujer, la principal causa de muerte es el cáncer de vesícula y vía biliar, en segundo lugar mama y en tercero gástrico; el cáncer de colon y recto ocupa el sexto lugar.
Por lo general son inespecíficas:
Al momento del diagnóstico, entre 15 y 20% de los pacientes se presenta con enfermedad metastásica. La diseminación ocurre a través de la vía linfática, hematógena y por contigüidad; sitios frecuentes de metástasis son los ganglios linfáticos, hígado, pulmón, peritoneo y sistema óseo.
En 1985 se publicó que los pacientes sintomáticos tienen peor pronóstico que los asintomáticos, ya que la sobrevida a cinco años en los pacientes sintomáticos es de 49%, mientras que la sobrevida a cinco años en asintomáticos es de 71%. La obstrucción y/o perforación tienen peor pronóstico, mientras que los tumores diagnosticados por hemorragia tienen un pronóstico mejor, porque su diagnóstico es más precoz.
La localización también influye en el pronóstico. Los tumores bajo la reflexión peritoneal,
rectosigmoides y recto, tienen peor pronóstico en comparación con los tumores del hemicolon derecho, en etapas similares. La incidencia de tumores proximales al ángulo esplénico ha aumentado a un 55% entre 1988 y 1993.
Existen dos tipos de lesiones múltiples, que no corresponden a metástasis. El primero son las lesiones sincrónicas, que se caracterizan por la presencia de dos o más tumores separados por tejido sano, no desarrollados por extensión local ni por metástasis. Se observan en 3 a 5% de pacientes con cáncer colorrectal, y el pronóstico está dado por el tumor del estadio más avanzado.
Las lesiones metacrónicas corresponden a un tumor nuevo, que no se desarrolla en un sitio anastomótico, ya que en ese caso correspondería a una recidiva, y que se desarrolla al menos seis meses después del diagnóstico inicial. Se observa en 1,5 a 3% de los pacientes en los primeros 5 años de seguimiento.
En la actualidad, la mejor manera de definir el tratamiento del cáncer colorrectal es haciendo su etapificación. Dentro de las clasificaciones está la de Dukes, que los cataloga desde la A hasta la D, según la invasión del tumor: hasta la subserosa es A; hasta la muscular propia corresponde a B; hasta la serosa, a B2; con compromiso ganglionar es etapa C y con metástasis, etapa D. A medida que avanza la etapa, disminuye la sobrevida, hasta llegar a menos de 5% en la etapa D.
La clasificación TNM, que se observa en la Tabla I, es la más utilizada en la actualidad. En ella, T corresponde al tumor primario, N corresponde a los ganglios linfáticos regionales y M equivale a las metástasis a distancia.
Tabla I. Clasificación TNM.
Cuando el diagnóstico es precoz, la sobrevida a cinco años de estos pacientes es muy alta, alcanzando un 90 a 97% en etapa I. En la etapa II, en la cual ya existe compromiso de la subserosa y serosa, pero sin compromiso ganglionar, la sobrevida disminuye a 63 y 78%. En la etapa III, cuando ya existe compromiso ganglionar, la sobrevida disminuye hasta 56 e incluso 26%, si existen más de tres ganglios comprometidos. En la etapa IV, la sobrevida a cinco años es alrededor de 3%.
Alrededor del 50% de todos los pacientes presentan un estadio avanzado de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Alrededor del 20% está en estadio IV, 37% está en estadio III, con compromiso ganglionar, lo que implica un alto riesgo de recidiva a largo plazo. Casi un 40% se diagnostica en etapas precoces, con buena sobrevida.
Entre 40 a 50% de los pacientes debutan con enfermedad locorregional avanzada o con diseminación a distancia; por lo tanto, en la mayoría de los casos la cirugía no es curativa.
Sin embargo, existen subgrupos de pacientes con metástasis hepáticas que son potencialmente curables; de hecho, existen varios estudios en la literatura, cuya información ha ido evolucionando, que indican que con menos de cuatro metástasis hepáticas, si se descarta otro compromiso, el paciente es operable o susceptible de recibir otro tratamiento, con sobrevida a cinco años cercana a 30%.
El tratamiento de la enfermedad metastásica es la quimioterapia sistémica. Se revisará la evidencia que existe hasta el momento, de cómo ha mejorado la sobrevida de los pacientes con este tratamiento.
Con respecto a la quimioterapia versus cuidados de soporte, en un metaanálisis se encontró que la mediana de sobrevida para pacientes con enfermedad metastásica irresecable era de 6 a 8 meses con cuidados de soporte, pero si se les administraba quimioterapia con 5–fluoruracilo/Leucovorina, la cifra aumentaba a 11 a 12 meses.
Existen varios esquemas de quimioterapia para el manejo del paciente con cáncer de colon metastásico: 5-fluorouracilo/Leucovorina; 5 Fluoruracilo en infusión; precursores de 5-fluorouracilo, como la capecitabina, que se administra por vía oral; inhibidores de la topoisomerasa (irinotecan); análogos del platino, (oxaliplatino) y anticuerpos monoclonales, como Bevacizumab y Cetuximab, y que recientemente han sido aprobados por la FDA y la Sociedad Europea de Oncología como parte del tratamiento del cáncer de colon metastático.
Revisando los antecedentes históricos, en 1957 Heidelberg demostró que las células tumorales captaban más uracilo que las células normales, por lo cual se planteó como hipótesis que quizás tratando a estos pacientes con uracilo, podría haber algún efecto en las células tumorales. El 5-fluorouracilo fue introducido en el manejo de pacientes con cáncer de colon metastásico, y durante las décadas de los 70 y 80 fueron investigadas varias combinaciones de 5-fluorouracilo.
A principios de 1990, el esquema 5-fluorouracilo/ácido folínico (Leucovorina) fue aceptado como el tratamiento estándar, de primera línea, para pacientes con cáncer de colon metastásico, con un aumento de la mediana de sobrevida entre 4 a 6 meses.
El 5-Fluorouracilo (5-FU) es un antimetabolito que entra a la célula, llega activado e inhibe la enzima timidilatosintetasa, impidiendo la síntesis de timidina. A raíz de esto, no se produce la síntesis del ADN lo que conlleva la muerte de las células tumorales.
La administración en bolo se asocia con mayor mielosupresión, mucositis y toxicidad gastrointestinal. También se puede administrar por infusión continua. La mediana de sobrevida es alrededor de 11 meses para bolo y 12 meses para infusión continua.
Como se dijo con anterioridad, en 1990 se aprobó el tratamiento con 5-FU asociado con ácido folínico, compuesto que aumenta la unión del 5-FU a la timidilatosintetasa y vuelve más estable a este complejo, lo que aumenta la citotoxicidad del 5-FU. Un metaanálisis de 1381 pacientes demostró la superioridad de 5-FU/ácido folínico sobre 5-FU solo, con una respuesta relativa de 23% y 11% respectivamente.
El desarrollo de fluoropirimidinas orales busca asemejar la farmacocinética del 5-FU en infusión continua. Se administra como prodroga, la capecitabina, que se absorbe a nivel gastrointestinal, y a nivel intracelular se convierte en 5-FU. Existen dos estudios aleatorios que demuestran que la capecitabina tiene una eficacia comparable al régimen de 5-FU en bolo endovenoso.
A principios de la década del 90 se aprobó el esquema 5-fluorouracilo/Leucovorina como el tratamiento estándar de los pacientes con cáncer de colon metastásico, y a mediados de los 90 se estableció la eficacia de una segunda línea de tratamiento, utilizada en los pacientes en los que su patología progresa con el esquema anterior.
En 1999 se aprobó el irinotecan asociado a 5-FU/Leucovorina como tratamiento de primera línea para el cáncer de colon metastásico en Europa. El mismo año se aprobó, también en Europa, el oxaliplatino más 5-FU/Leucovorina como tratamiento de primera línea.
En septiembre del 2000 se publicó un estudio que demostró la utilidad de asociar irinotecan con 5FU/Leucovorina en el tratamiento del cáncer de colon metastásico, ya que se produjo una diferencia significativa en la mejoría de la sobrevida, de tal manera que la combinación se recomendó como primera línea. El estudio se realizó en 683 pacientes con cáncer de colon en etapa IV que se asignaron a tres grupos, uno con irinotecan asociado con 5-FU/Leucovorina, otro con 5-FU/Leucovorina, el esquema utilizado en la década de los 90, y el último grupo, sólo con irinotecan. La sobrevida mejoró significativamente con la combinación.
El irinotecan es un inhibidor de la topoisomerasa I, por lo que impide la replicación del ADN, razón por la cual afecta a las células que tienen una alta replicación. Las principales toxicidades son la gastrointestinal (diarrea, náuseas, vómitos) y la hematológica (neutropenia).
En suma, un esquema de primera línea está constituido por irinotecan asociado a bolos de 5-FU/Leucovorina, con una mediana de sobrevida de 14,1 a 14,8 meses, según el estudio publicado en N Engl J Med, mencionado con anterioridad. Otro estudio, que también avala esta combinación como un esquema de primera línea, logró una mediana de sobrevida de 17,4 a 20,4 meses.
Es importante recordar que la sobrevida de un paciente con cáncer de colon metastásico sin tratamiento es de alrededor de 8 meses, y con estos nuevos esquemas de quimioterapia aumenta en promedio a 20 meses de sobrevida.
Este fármaco se aprobó en Europa en 1999 y en Estados Unidos en 2002. Un autor francés, de Gramont, realizó un estudio aleatorio en 410 pacientes en etapa IV divididos en dos grupos, uno de los cuales recibió 5-FU/Leucovorina y el otro, oxaliplatino asociado con 5-FU/Leucovorina. La sobrevida al año en el primer grupo fue de 61%, y en el grupo al que se asoció oxaliplatino, la sobrevida fue de 69%. La mediana de sobrevida del grupo con el esquema nuevo fue de 15,9 meses, y para el grupo con 5-FU/Leucovorina fue 14,7 meses.
El oxaliplatino, a nivel intracelular, produce uniones en el ADN, impidiendo que éste replique. Su principal toxicidad es la neuropatía periférica. En un estudio publicado en el 2001 se establece que el esquema oxaliplatino asociado a 5-FU/Leucovorina es una alternativa de segunda línea, que puede utilizarse cuando se produce una recaída con el esquema de primera línea. Se logró una mediana de sobrevida de 10 a 18 meses.
En el año 2003 se publicó un estudio que también avala este esquema como de segunda línea; en él se encontró una mediana de sobrevida de 9,8 meses.
En el mismo año se publicó otro estudio, pero utilizando este esquema como de primera línea, en el que se logró una mediana de sobrevida de 16 a 21,5 meses.
En enero del 2004 se publicaron los resultados de un estudio en el que se comparó qué resultaba más ventajoso para los pacientes: la administración de 5-FU/Leucovorina asociado a oxaliplatino (FOLFOX6) o asociado a irinotecan (FOLFIRI). Reunió a 220 pacientes en etapa IV, que se dividieron aleatoriamente en dos grupos. Al primero se le administró FOLFOX6, y cuando progresaba la enfermedad, se cambiaba al esquema FOLFIRI. El otro grupo de pacientes recibió primero FOLFIRI, y cuando progresaba se cambiaba al esquema FOLFOX6. La mediana de sobrevida del primer grupo fue 21,5 meses (109 pacientes) y del segundo grupo, de 20,6 meses (111 pacientes). La conclusión fue que ambas secuencias logran una prolongada sobrevida y similar eficacia.
Si bien la quimioterapia tiene toxicidad asociada, su frecuencia no es muy elevada. Con los esquemas FOLFIRI y FOLFOX se produce neutropenia en 9 a 10% de los casos, diarrea en 12 a 4%, náuseas y vómitos en 5 a 2% y alopecía en 42 y 22%, respectivamente.
En la actualidad, gracias a una comprensión más acabada de los mecanismos moleculares involucrados, existen varios estudios en curso y se han desarrollado terapias moleculares, cuyo objetivo es sintetizar un fármaco que no sea dañino para las células normales, que sólo afecte a las células tumorales, y por lo tanto, sea muy específico, dirigido a un blanco determinado. Hasta la fecha, existen dos fármacos de este tipo aprobados para el manejo del cáncer de colon metastático.
Uno es el anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR), que está presente en la célula tumoral y que estimula la desdiferenciación celular, la angiogénesis, la capacidad metastásica, la proliferación celular e inhibe la apoptosis. Por lo tanto, se diseñó un anticuerpo monoclonal que bloquea este receptor, el cetuximab, una inmunoglobulina G1 contra el EGFR. La unión bloquea el EGFR, inhibiendo la proliferación, angiogénesis y metástasis, estimulando la apoptosis y diferenciación.
En 2004 se publicó un estudio en el cual se comparó cetuximab como monoterapia versus cetuximab asociado a irinotecan en pacientes con cáncer de colon metastásico que habían progresado, a pesar de estar en tratamiento con irinotecan. Se reclutaron 329 pacientes con cáncer de colon metastásico que estaban recibiendo quimioterapia con irinotecan y habían presentado progresión de su enfermedad. Este grupo se dividió en dos de manera aleatoria, en una relación de 2:1, por lo tanto, 218 pacientes recibieron la terapia asociada y 111 pacientes recibieron cetuximab (Erbitux) como monoterapia, y se observó que el tiempo de progresión de la enfermedad fue mayor para el grupo con terapia asociada, aunque la mediana de sobrevida no tuvo diferencias significativas entre ambos grupos.
Otro blanco molecular es el factor de crecimiento endotelial VEGF, que promueve el proceso de vascularización del tumor. El VEGF, también conocido como VEGF-A, es una glicoproteína que participa en la angiogénesis activamente y estimula el crecimiento de las células endoteliales. Existen cuatro tipos moleculares: VEGF121, VEGF165, VEGF189 y VEGF206, y hay tres receptores para este factor de crecimiento endotelial.
En la actualidad está aprobado un anticuerpo contra el VEGF soluble, el bevacizumab (Avastin). En junio del 2004 se publicó un estudio realizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, divididos aleatoriamente en dos grupos. 412 recibieron Leucovorina e irinotecan más placebo y 403 Leucovorina e irinotecan más Avastin. La mediana de sobrevida para los pacientes en los que se utilizó el anticuerpo contra el VEGF fue de 20,3 meses, y la de los pacientes en los que se administró placebo fue de 15,6 meses, lo que es significativo desde el punto de vista estadístico.
Para resumir el tratamiento actual del cáncer colorrectal metastásico, en un principio, con la terapia de soporte, la sobrevida era de 4 a 8 meses; al tratar los enfermos con 5-FU/ácido folínico, la sobrevida mediana subió a 12 a 14 meses, es decir, se dobló; con el tratamiento basado en irinotecan u oxaliplatino se logró una mediana de sobrevida de 18 a 20 meses meses, y al asociar terapias moleculares (Erbitux, Bevacizumab) la sobrevida mejora aún más.
Alternando oxaliplatino con irinotecan cuando progresa la enfermedad, la mediana de sobrevida sube a 21,5 meses, y al asociar irinotecan con el anticuerpo anti factor de crecimiento endotelial, la sobrevida llegó a 25 meses, cifra que también se logra con irinotecan u oxaliplatino y cetuximab. Por lo tanto, en los últimos 15 años, se ha logrado alcanzar una sobrevida superior a 20 meses en este grupo de pacientes.
Con relación al caso clínico, en abril del 2004 el TAC pulmonar de control demostró progresión de las lesiones, por lo cual se indicó de nuevo quimioterapia. Actualmente está en buenas condiciones generales, asintomática desde el punto de vista respiratorio y gastrointestinal; sólo tiene una neuropatía leve, grado 1, es decir, una parestesia en los dedos, pero está activa y realiza una vida completamente normal.
A modo de conclusión, hoy en día, la antigua afirmación: “En el cáncer de colon metastásico la quimioterapia no mejora en forma significativa la sobrevida de los enfermos” no es válida, ya que la evidencia actual demuestra en forma contundente la mejoría en la sobrevida y la calidad de vida de los enfermos con cáncer de colon metastásico.
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La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.
Expositor:
Mauricio Mahave Cáceres[1]
Citación: Mahave M. Colorectal cancer. Medwave 2005 Ene;5(1):e2531 doi: 10.5867/medwave.2005.01.2531
Fecha de publicación: 1/1/2005
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